DILYN
Mae techneg arloesol newydd a ddatblygwyd gan dîm gwyddonol yn y Ganolfan Rheoleiddio Genomig (CRG) yn Barcelona wedi darganfod bodolaeth llu o 'reolyddion o bell' sy'n rheoli swyddogaeth proteinau ac y gellir eu defnyddio fel targedau i gyflawni cyffuriau mwy effeithiol. ac yn effeithlon mewn amrywiol batholegau megis dementia, canser a heintiau heintus.
Gelwir y 'rheolaethau anghysbell' hyn yn safleoedd alosterig yn wyddonol. Mae'r rhain yn rheolyddion anghysbell sy'n bell o safle gweithredu'r protein, ond sydd â'r gallu i'w reoleiddio neu ei fodiwleiddio", Júlia Domingo, cyd-awdur cyntaf yr astudiaeth, a gyhoeddir ddydd Mercher hwn yn y cyfnodolyn "Nature", eglurwyd i ABC. Ac mae'n ychwanegu cyffelybiaeth: "Mae fel pe bai gyda'r teclyn rheoli o bell hwnnw y gallech chi droi'r bwlb golau ymlaen ac i ffwrdd neu reoli dwyster y golau."
Yn yr achos hwn lle mae'n bwriadu rhwystro neu reoleiddio gweithgaredd proteinau sy'n cynnal eu swyddogaeth newidiedig mewn caethiwed. Er enghraifft, yn achos canser, mae gweithrediad y proteinau sydd wedi cael treiglad yn cael ei newid, maent yn gwneud hynny'n annormal ac mae'r gell yn tyfu mewn ffordd anarferol. Mewn llawer o achosion, nid oes unrhyw gyffuriau a all fodiwleiddio neu rwystro'r gweithgaredd annormal hwn neu, os oes, nid ydynt yn benodol ac maent hefyd yn cael eu rhyddhau o broteinau eraill sy'n gweithredu'n normal.
Yn draddodiadol, mae helwyr cyffuriau wedi cynllunio triniaethau sy'n targedu safle gweithredol protein, y mae ei ranbarth bach yn cynhyrchu adweithiau cemegol lle mae targedau'n rhwymo. Anfantais y cyffuriau hyn, a elwir yn gyffuriau orthosterig, yw bod safleoedd gweithredol llawer o broteinau yn debyg iawn ac mae'r cyffuriau wedi rhwymo ac atal llawer o wahanol broteinau ar yr un pryd, hyd yn oed y rhai sy'n gweithredu'n normal ac nad ydynt yn ddiddorol i'w cyffwrdd, sy'n gall achosi sgîl-effeithiau.
“Yna fe ymunodd â’r cysyniad o allosteria a’r potensial sydd ganddo i ddylunio cyffuriau. Y peth diddorol am safleoedd alosterig yw eu bod yn hynod benodol ar gyfer pob protein. Os bydd y safleoedd allosterig hyn yn dod o hyd i ran o'r arwyneb protein lle gall y cyffur lanio, bydd yn hynod benodol ar gyfer y protein hwnnw. Byddwn yn gallu anelu at feddyginiaethau mwy effeithiol”, nododd yr ymchwilydd.
“Nid yn unig rydym yn gweld bod y safleoedd therapiwtig hyn yn doreithiog, ond mae tystiolaeth y gellir eu trin mewn llawer o wahanol ffyrdd. Yn lle eu troi ymlaen ac i ffwrdd, gallwn fodiwleiddio eu gweithgaredd fel thermostat. O safbwynt peirianneg, mae fel petaem wedi taro aur, oherwydd mae'n rhoi llawer o le i ni ddylunio 'cyffuriau smart' sy'n mynd i'r drwg a hepgor y da", eglura André Faure, ymchwilydd ôl-ddoethurol yn y CRG a chyd-awdur cyntaf yr erthygl.
delwedd tri dimensiwn yn dangos y protein dynol PSD95-PDZ3 o wahanol safbwyntiau. Mae moleciwl yn cael ei ddangos yn rhwymo i'r safle actif mewn melyn. Mae graddiant lliw glas i goch yn dynodi safleoedd allosteric posib – André Faure/ChimeraX
Ar gyfer y darganfyddiad hwn, mae'r tîm wedi defnyddio dull sy'n caniatáu iddynt gymryd protein a ffurf systemig a chyfarfyddiad byd-eang â'r holl safleoedd. I wneud hyn, maent wedi dewis dau brotein toreithiog iawn yn ein proteome dynol. “Mae gan 50% o arwyneb y protein botensial alosterig. Mae ein dull yn ei gwneud hi'n bosibl gwneud atlas o safleoedd alosterig, a fyddai'n gwneud y broses o chwilio am gyffuriau effeithiol yn llawer mwy effeithlon”, sicrha Júlia Domingo.
Datblygodd awduron yr astudiaeth dechneg o'r enw PCA dyfnder dwbl (ddPCA), y maent yn ei ddisgrifio fel "arbrawf grym 'n Ysgrublaidd." “Rydym yn torri pethau’n fwriadol mewn miloedd o wahanol ffyrdd i ffurfio darlun cyflawn o sut mae rhywbeth yn gweithio,” eglura Athro Ymchwil ICREA Ben Lehner, Cydlynydd rhaglen Bioleg Systemau yn CRG ac awdur yr astudiaeth. “Mae fel pe baech yn amau bod plwg gwreichionen yn ddrwg, ond yn lle gwirio hynny yn unig, bydd y mecanic yn cymryd y car cyfan yn ddarnau ac yn gwirio'r holl rannau fesul un. Trwy ddadansoddi deng mil o bethau ar unwaith, rydyn ni’n nodi’r holl ddarnau sy’n wirioneddol bwysig.”
Nesaf, rydym yn defnyddio algorithmau deallusrwydd artiffisial i ddehongli canlyniadau'r labordy.
Un o fanteision mawr y dull, yn ogystal â symleiddio'r broses sy'n angenrheidiol i ddod o hyd i safleoedd alosterig, yw ei fod yn dechneg fforddiadwy a hygyrch ar gyfer unrhyw labordy ymchwil yn y byd. “Y cyfan sydd ei angen yw mynediad at adweithyddion bioleg foleciwlaidd sylfaenol, mynediad at ddilyniant DNA a chyfrifiadur. Gyda'r tair cydran hyn, gall unrhyw labordy mewn 2-3 mis, gyda chyllideb fach, gynnal yr arbrawf hwn ar y protein o ddiddordeb y maent ei eisiau”, yn sicrhau Júlia Domingo. Gobaith yr ymchwilwyr yw y bydd ein gwyddonwyr yn defnyddio'r dechneg i fapio safleoedd allosteric proteinau dynol yn gyflym ac yn gynhwysfawr fesul un. “Os oes gennym ni ddigon o ddata efallai un diwrnod fe allwn ni fynd un cam ymhellach a rhagweld o ddilyniant protein i weithrediad. Defnyddiwch y data hyn i'w harwain fel therapïau gwell i ragweld a yw newid penodol mewn protein yn mynd i ddirywio'n afiechyd”, daeth yr ymchwilydd i'r casgliad.
