SEGUIR
Una nova tècnica innovadora desenvolupada per un equip científic del Centre de Regulació Genòmica (CRG) de Barcelona ha descobert l'existència de multitud de comandaments a distància que controlen la funció de les proteïnes i que es poden utilitzar com a dianes per aconseguir fàrmacs més eficaços i eficients en diverses patologies com ara demència, càncer i infeccions infeccioses.
Aquests 'comandaments a distància' es coneixen científicament com a llocs alostèrics. Es tracta de controls remots que estan distants al lloc d'acció de la proteïna, però tenen capacitat reguladora o moduladora», va explicar a ABC Júlia Domingo, primera coautora de l'estudi, que es publica aquest dimecres a la revista Naturaleza. I afegeix un símil: “És com si amb aquest comandament a distància poguessis encendre i apagar la bombeta o regular la intensitat de la llum”.
En aquest cas on pretén bloquejar o regular l'activitat de les proteïnes que mantenen la seva funció alterada al confinament. Per exemple, en el cas del càncer, les proteïnes que van adquirir mutació veuen alterada la seva funcionalitat, ho fan de manera anòmala i la cèl·lula creix de forma rara. En molts casos, no hi ha fàrmacs que puguin modular o bloquejar aquesta activitat anòmala o, si n'hi ha, no són específics i també es desprenen d'altres proteïnes que funcionen amb normalitat.
Tradicionalment, els caçadors de fàrmacs han dissenyat tractaments que van dirigits al lloc actiu d'una proteïna, la petita regió de la qual produeix reaccions químiques on s'uneixen les dianes. L'inconvenient d'aquests fàrmacs, coneguts com a fàrmacs ortostèrics, és que els llocs actius de moltes proteïnes són molt similars i els fàrmacs s'han unit i inhibidor moltes proteïnes diferents alhora, fins i tot les que funcionen amb normalitat i no interessa tocar, cosa que pot provocar efectes secundaris.
“Allà va entrar al concepte d'alosteria i el potencial que té per dissenyar fàrmacs. L'interessant dels llocs alostèrics és que són súper específics per a cada proteïna. Si aquests llocs alostèrics troben part de la superfície de la proteïna on el fàrmac pot arribar, serà extremadament específic per a aquesta proteïna. Podrem aspirar a medicaments més efectius”, assenyala la investigadora.
“No només resultats que aquests llocs terapèutics són abundants, sinó que hi ha proves que es poden manipular de moltes maneres diferents. En lloc de només activar-los i desactivar-los, podem modular la seva activitat com si fos un termòstat. Des del punt de vista de l'enginyeria, és com si haguéssim trobat or, perquè ens dóna molt espai per dissenyar 'fàrmacs intel·ligents' que van a les coses dolentes i ometen les coses bones», explica André Faure, investigador postdoctoral del CRG i primer autor de larticle.
imatge tridimensional que mostra la proteïna humana PSD95-PDZ3 des de diferents punts de vista. Es mostra una molècula unint-se al lloc actiu en groc. El degradat de color blau a vermell indica possibles llocs alostèrics – André Faure/ChimeraX
Per a aquest descobriment, l'equip ha utilitzat un mètode que permet agafar una proteïna i una forma sistèmica i una trobada global amb tots els llocs. Per això, han escollit dues proteïnes molt abundants en el nostre proteoma humà. “El 50% de la superfície de la proteïna té potencial al·lostèric. El nostre mètode permet fer l'atles de llocs alostèrics, cosa que faria que el procés de cerca de fàrmacs efectius fos molt més eficient”, assegura Júlia Domingo.
Els autors de l'estudi van desenvolupar una tècnica anomenada PCA de doble profunditat (ddPCA), que descriu com un “experiment per força bruta”. «Trenquem les coses a càrrec de milers de maneres diferents per formar una imatge completa de com funciona alguna cosa», explica el professor de recerca ICREA Ben Lehner, coordinador del programa de Biologia de Sistemes del CRG i autor de l?estudi. “És com si sospitessis que una bugia no funciona, però en lloc de comprovar només això, el mecànic desmuntés tot el cotxe i revisés totes les peces una per una. En analitzar deu mil coses alhora, identifiquem totes les peces que són realment importants”.
Després utilitzem algorismes d'intel·ligència artificial per interpretar els resultats de laboratori.
Un dels grans avantatges del mètode, a més que simplifica el procés necessari per trobar llocs alostèrics, és que es tracta d'una tècnica assequible i accessible per a qualsevol laboratori de recerca del món. Només requereix accés a reactius bàsics de biologia molecular, accés a un seqüenciador d'ADN i un ordinador. Amb aquests tres components qualsevol laboratori en 2-3 mesos, amb poc pressupost, pot fer aquest experiment a la proteïna d'interès que vulgui”, assegura Júlia Domingo. L'esperança dels investigadors és que els nostres científics utilitzin la tècnica per mapejar de forma ràpida i exhaustiva els llocs al·lostèrics de les proteïnes humanes una a una. “Si tenim prou dades potser algun dia podem anar un pas més i predir des de la seqüència de les proteïnes a la seva funció. Utilitzar aquestes dades per orientar-les com a millors teràpies per predir si un determinat canvi en una proteïna degenerarà en una malaltia”, va concloure l'investigador.
