THEO
Một kỹ thuật cải tiến mới được phát triển bởi một nhóm khoa học từ Trung tâm Quy định bộ gen (CRG) ở Barcelona đã phát hiện ra sự tồn tại của vô số 'điều khiển từ xa' kiểm soát chức năng của protein và có thể được sử dụng làm mục tiêu để thu được các loại thuốc hiệu quả hơn và hiệu quả trong các bệnh lý khác nhau như chứng mất trí, ung thư và nhiễm trùng truyền nhiễm.
Những 'điều khiển từ xa' này được biết đến một cách khoa học là các trang web allosteric. Đây là những thiết bị điều khiển từ xa nằm cách xa vị trí hoạt động của protein nhưng có khả năng điều chỉnh hoặc điều chỉnh”, Júlia Domingo, đồng tác giả đầu tiên của nghiên cứu, được công bố vào thứ Tư tuần này trên tạp chí “Natura”, giải thích với ABC. . Và anh ấy thêm một ví dụ: “Giống như với chiếc điều khiển từ xa đó, bạn có thể bật và tắt bóng đèn hoặc điều chỉnh cường độ ánh sáng.”
Trong trường hợp này, nó nhằm mục đích ngăn chặn hoặc điều chỉnh hoạt động của các protein duy trì chức năng đã thay đổi của chúng trong điều kiện giam cầm. Ví dụ, trong trường hợp ung thư, các protein bị đột biến sẽ thấy chức năng của chúng bị thay đổi, chúng làm như vậy một cách bất thường và tế bào phát triển một cách kỳ lạ. Trong nhiều trường hợp, không có loại thuốc nào có thể điều chỉnh hoặc ngăn chặn hoạt động bất thường này hoặc nếu có thì chúng không đặc hiệu và cũng được giải phóng từ các protein khác hoạt động bình thường.
Theo truyền thống, những người săn ma túy đã thiết kế các phương pháp điều trị nhắm vào vị trí hoạt động của protein, vùng nhỏ của nó tạo ra các phản ứng hóa học nơi mục tiêu liên kết. Hạn chế của những loại thuốc này, được gọi là thuốc chỉnh hình, là vị trí hoạt động của nhiều protein rất giống nhau và các loại thuốc này đã liên kết và ức chế nhiều protein khác nhau cùng một lúc, ngay cả những protein hoạt động bình thường và không đáng để chạm vào, điều này có thể gây ra tác dụng phụ.
“Ở đó, anh ấy bước vào khái niệm phân bổ và tiềm năng của nó trong việc thiết kế thuốc. Điều thú vị về các vị trí dị lập thể là chúng siêu đặc hiệu cho từng loại protein. Nếu các vị trí dị lập thể này tìm thấy một phần bề mặt của protein mà thuốc có thể tiếp cận thì nó sẽ cực kỳ đặc hiệu đối với protein đó. Nhà nghiên cứu cho biết chúng tôi có thể mong muốn có được những loại thuốc hiệu quả hơn.
“Chúng tôi không chỉ thấy rằng những địa điểm trị liệu này rất phong phú mà còn có bằng chứng cho thấy chúng có thể bị thao túng theo nhiều cách khác nhau. Thay vì chỉ bật và tắt chúng, chúng ta có thể điều chỉnh hoạt động của chúng giống như bộ điều chỉnh nhiệt. Từ quan điểm kỹ thuật, nó giống như thể chúng ta đã trúng được vàng, bởi vì nó cho chúng ta rất nhiều cơ hội để thiết kế 'thuốc thông minh' có tác dụng xấu và bỏ qua điều tốt", André Faure, nhà nghiên cứu sau tiến sĩ tại CRG giải thích. và là đồng tác giả đầu tiên của bài báo.
Hình ảnh ba chiều hiển thị protein PSD95-PDZ3 của con người từ các góc nhìn khác nhau. Một phân tử liên kết với vị trí hoạt động được hiển thị bằng màu vàng. Độ dốc từ màu xanh sang màu đỏ biểu thị các vị trí dị lập thể có thể có – André Faure/ChimeraX
Đối với khám phá này, nhóm nghiên cứu đã sử dụng một phương pháp cho phép họ lấy protein và dạng hệ thống và tiếp cận toàn cầu với tất cả các địa điểm. Để làm điều này, họ đã chọn hai loại protein rất phong phú trong hệ protein của con người chúng ta. “50% bề mặt protein có tiềm năng phân lập. Júlia Domingo cho biết phương pháp của chúng tôi cho phép chúng tôi tạo ra một tập bản đồ các vị trí đa lập thể, điều này sẽ giúp quá trình tìm kiếm các loại thuốc hiệu quả trở nên hiệu quả hơn nhiều”.
Các tác giả của nghiên cứu đã phát triển một kỹ thuật gọi là PCA độ sâu kép (ddPCA), mà họ mô tả là "thí nghiệm vũ lực". Giáo sư nghiên cứu ICREA Ben Lehner, điều phối viên chương trình Sinh học Hệ thống CRG và là tác giả của nghiên cứu, giải thích: “Chúng tôi cố tình chia nhỏ mọi thứ theo hàng nghìn cách khác nhau để tạo thành một bức tranh hoàn chỉnh về cách thức hoạt động của một thứ gì đó”. “Giống như bạn nghi ngờ bugi đánh lửa không hoạt động, nhưng thay vì chỉ kiểm tra điều đó, người thợ máy lại tháo toàn bộ chiếc xe ra và kiểm tra từng bộ phận một. Bằng cách phân tích mười nghìn thứ cùng một lúc, chúng tôi xác định được tất cả những phần thực sự quan trọng.”
Sau đó, chúng tôi sử dụng thuật toán trí tuệ nhân tạo để diễn giải kết quả trong phòng thí nghiệm.
Một trong những ưu điểm lớn của phương pháp này, ngoài việc đơn giản hóa quy trình cần thiết để tìm các vị trí dị lập thể, là nó là một kỹ thuật có giá cả phải chăng và dễ tiếp cận đối với bất kỳ phòng thí nghiệm nghiên cứu nào trên thế giới. “Nó chỉ yêu cầu quyền truy cập vào các thuốc thử sinh học phân tử cơ bản, quyền truy cập vào trình tự DNA và máy tính. Với ba thành phần này, bất kỳ phòng thí nghiệm nào trong 2-3 tháng, với ngân sách nhỏ, đều có thể thực hiện thí nghiệm này về loại protein mà họ quan tâm,” Júlia Domingo cho biết. Các nhà nghiên cứu hy vọng rằng các nhà khoa học của chúng tôi sẽ sử dụng kỹ thuật này để lập bản đồ nhanh chóng và toàn diện từng vị trí phân bố protein của con người. “Nếu chúng ta có đủ dữ liệu, có lẽ một ngày nào đó chúng ta có thể tiến thêm một bước nữa và dự đoán mọi thứ từ trình tự protein đến chức năng của chúng. Nhà nghiên cứu kết luận, hãy sử dụng những dữ liệu này để hướng dẫn chúng như những liệu pháp tốt hơn nhằm dự đoán xem liệu một thay đổi nhất định nào đó trong protein có dẫn đến thoái hóa thành bệnh hay không.
