ПОСЛУГИ
Нова інноваційна техніка, розроблена науковою командою Центру геномної регуляції (CRG) у Барселоні, виявила існування безлічі «дистанційних елементів управління», які контролюють функцію білків і які можна використовувати як цілі для отримання більш ефективних ліків. і ефективний при різних патологіях, таких як деменція, рак та інфекційні інфекції.
Ці «пульти дистанційного керування» науково відомі як алостеричні сайти. Це пульти дистанційного керування, які віддалені від місця дії білка, але мають здатність регулювати або модулювати його», – Джулія Домінго, перша співавторка дослідження, яке опубліковано цієї середи в журналі «Nature». пояснив ABC. І додає порівняння: «Наче за допомогою цього пульта можна вмикати та вимикати лампочку чи регулювати інтенсивність світла».
У цьому випадку, коли він має намір блокувати або регулювати активність білків, які підтримують їх змінені функції в ув'язненні. Наприклад, у разі раку білки, які отримали мутацію, змінюють свою функціональність, вони роблять це ненормально, і клітина росте незвично. У багатьох випадках не існує ліків, які можуть модулювати або блокувати цю аномальну активність або, якщо є, вони не є специфічними і також вивільняються з інших білків, які нормально функціонують.
Традиційно мисливці за наркотиками розробляють методи лікування, спрямовані на активний центр білка, чия невелика область викликає хімічні реакції, де цілі зв’язуються. Недоліком цих препаратів, відомих як ортостеричні препарати, є те, що активні центри багатьох білків дуже схожі, і ліки одночасно зв’язують і інгібують багато різних білків, навіть ті, які нормально функціонують і нецікаві для дотику, які може викликати побічні ефекти.
«Там він ввів концепцію аллостерії та потенціал, який вона має для розробки ліків. Цікава особливість алостеричних сайтів полягає в тому, що вони дуже специфічні для кожного білка. Якщо ці алостеричні ділянки знайдуть частину поверхні білка, куди може потрапити препарат, він буде надзвичайно специфічним для цього білка. Ми зможемо прагнути до більш ефективних ліків», – зазначає дослідник.
«Ми не тільки виявили, що цих терапевтичних місць багато, але є докази того, що ними можна маніпулювати різними способами. Замість того, щоб просто вмикати та вимикати їх, ми можемо модулювати їхню активність, як термостат. З інженерної точки зору, ми ніби вибили золото, тому що це дає нам багато можливостей для розробки «розумних ліків», які йдуть до поганого і пропускають хороші», – пояснює Андре Фор, докторант CRG. і перший співавтор статті.
тривимірне зображення, що показує людський білок PSD95-PDZ3 з різних точок зору. Жовтим кольором показана молекула, яка зв’язується з активним центром. Градієнт синього до червоного кольору вказує на можливі алостеричні ділянки – Андре Фор/ChimeraX
Для цього відкриття команда використала метод, який дозволяє їм прийняти білок і системну форму та глобальну зустріч з усіма сайтами. Для цього вони вибрали два дуже багаті білки в нашому людському протеомі. «50% поверхні білка мають алостеричний потенціал. Наш метод дає змогу скласти атлас алостеричних сайтів, що зробить процес пошуку ефективних ліків набагато ефективнішим», – запевняє Джулія Домінго.
Автори дослідження розробили техніку, яка називається подвійною глибиною PCA (ddPCA), яку вони описують як «експеримент грубої сили». «Ми навмисно розбиваємо речі тисячами різних способів, щоб сформувати повну картину того, як щось працює», — пояснює професор дослідження ICREA Бен Ленер, координатор програми системної біології в CRG і автор дослідження. «Це як якщо ви підозрюєте, що свічка запалювання погана, але замість того, щоб просто перевірити це, механік розбере всю машину та перевірить усі частини одну за одною. Аналізуючи відразу десять тисяч речей, ми визначаємо всі дійсно важливі частини».
Далі ми використовуємо алгоритми штучного інтелекту для інтерпретації лабораторних результатів.
Однією з великих переваг методу, окрім спрощення процесу, необхідного для пошуку алостеричних ділянок, є те, що це доступний і доступний метод для будь-якої дослідницької лабораторії у світі. «Це просто вимагає доступу до основних реагентів молекулярної біології, доступу до секвенатора ДНК та комп’ютера. З цими трьома компонентами будь-яка лабораторія за 2-3 місяці, з невеликим бюджетом, може провести цей експеримент з білком, який їм зацікавить», – запевняє Джулія Домінго. Дослідники сподіваються, що наші вчені використають цю техніку для швидкого та всебічного картування алостеричних ділянок людських білків один за іншим. «Якщо у нас буде достатньо даних, можливо, одного дня ми зможемо зробити ще один крок і передбачити від послідовності білка до функції. Використовуйте ці дані, щоб керувати ними як кращою терапією, щоб передбачити, чи переродиться певна зміна в білку в хворобу», – підсумував дослідник.
