SUMUSUNOD
Natuklasan ng isang bagong makabagong pamamaraan na binuo ng isang siyentipikong pangkat sa Center for Genomic Regulation (CRG) sa Barcelona ang pagkakaroon ng maraming 'remote control' na kumokontrol sa paggana ng mga protina at maaaring gamitin bilang mga target upang makamit ang mas epektibong mga gamot. at mahusay sa iba't ibang mga pathologies tulad ng demensya, kanser at mga nakakahawang impeksiyon.
Ang mga 'remote control' na ito ay siyentipikong kilala bilang mga allosteric na site. Ito ay mga remote control na malayo sa lugar ng pagkilos ng protina, ngunit may kapasidad na i-regulate o baguhin ito", si Júlia Domingo, unang co-author ng pag-aaral, na inilathala nitong Miyerkules sa journal na "Nature", ipinaliwanag sa ABC. At idinagdag niya ang isang simile: "Para bang sa remote control na iyon maaari mong i-on at i-off ang ilaw o i-regulate ang intensity ng liwanag."
Sa kasong ito kung saan nilalayon nitong harangan o i-regulate ang aktibidad ng mga protina na nagpapanatili ng kanilang binagong pag-andar sa pagkakakulong. Halimbawa, sa kaso ng cancer, ang mga protina na nagkaroon ng mutation ay binago ang kanilang functionality, ginagawa nila ito nang abnormal at ang cell ay lumalaki nang hindi karaniwan. Sa maraming mga kaso, walang mga gamot na maaaring baguhin o harangan ang abnormal na aktibidad na ito o, kung mayroon man, ang mga ito ay hindi partikular at inilabas din mula sa iba pang mga protina na gumagana nang normal.
Ayon sa kaugalian, ang mga mangangaso ng droga ay nagdisenyo ng mga paggamot na nagta-target sa aktibong lugar ng isang protina, na ang maliit na rehiyon ay gumagawa ng mga kemikal na reaksyon kung saan ang mga target ay nagbubuklod. Ang disbentaha ng mga gamot na ito, na kilala bilang orthosteric na gamot, ay ang mga aktibong site ng maraming protina ay halos magkapareho at ang mga gamot ay nakagapos at humahadlang sa maraming iba't ibang mga protina sa parehong oras, kahit na ang mga normal na gumagana at hindi kawili-wiling hawakan, na maaaring magdulot ng mga side effect.
"Doon pinasok niya ang konsepto ng allosteria at ang potensyal na mayroon itong disenyo ng mga gamot. Ang kagiliw-giliw na bagay tungkol sa mga allosteric na site ay ang mga ito ay sobrang tiyak para sa bawat protina. Kung ang mga allosteric site na ito ay makakahanap ng bahagi ng ibabaw ng protina kung saan maaaring mapunta ang gamot, ito ay magiging lubhang partikular para sa protina na iyon. Magagawa nating maghangad ng mas mabisang mga gamot”, itinuro ng mananaliksik.
"Hindi lamang namin nalaman na ang mga therapeutic site na ito ay sagana, ngunit may katibayan na maaari silang manipulahin sa maraming iba't ibang paraan. Sa halip na i-on at i-off lang ang mga ito, maaari nating baguhin ang kanilang aktibidad tulad ng isang thermostat. Mula sa pananaw ng inhinyero, para tayong nakakuha ng ginto, dahil binibigyan tayo nito ng maraming puwang upang magdisenyo ng 'matalinong mga gamot' na napupunta sa masama at laktawan ang mabuti", paliwanag ni André Faure, postdoctoral researcher sa CRG at unang kasamang may-akda ng artikulo.
tatlong-dimensional na imahe na nagpapakita ng protina ng tao PSD95-PDZ3 mula sa iba't ibang mga punto ng view. Ang isang molekula ay ipinapakita na nagbubuklod sa aktibong site sa dilaw. Ang gradient ng kulay asul hanggang pula ay nagpapahiwatig ng mga posibleng allosteric na site - André Faure/ChimeraX
Para sa pagtuklas na ito, ang koponan ay gumamit ng isang paraan na nagpapahintulot sa kanila na kumuha ng protina at isang sistematikong anyo at isang pandaigdigang pakikipagtagpo sa lahat ng mga site. Upang gawin ito, pumili sila ng dalawang napakaraming protina sa ating proteome ng tao. "50% ng ibabaw ng protina ay may potensyal na allosteric. Ginagawang posible ng aming pamamaraan na gumawa ng isang atlas ng mga allosteric na site, na gagawing mas mahusay ang proseso ng paghahanap ng mga mabisang gamot", tiniyak ni Júlia Domingo.
Ang mga may-akda ng pag-aaral ay bumuo ng isang pamamaraan na tinatawag na double-depth PCA (ddPCA), na inilalarawan nila bilang isang "brute force experiment." "Sinadya naming sirain ang mga bagay sa libu-libong iba't ibang paraan upang makabuo ng kumpletong larawan kung paano gumagana ang isang bagay," paliwanag ng ICREA Research Professor Ben Lehner, Coordinator ng Systems Biology program sa CRG at isang may-akda ng pag-aaral. “Parang kung maghihinala ka na masama ang spark plug, pero imbes na i-check mo na lang iyon, paghiwalayin ng mekaniko ang buong sasakyan at isa-isang susuriin ang lahat ng parts. Sa pamamagitan ng pagsusuri ng sampung libong bagay nang sabay-sabay, nakikilala namin ang lahat ng mga piraso na talagang mahalaga."
Susunod, gumagamit kami ng mga algorithm ng artificial intelligence upang bigyang-kahulugan ang mga resulta ng lab.
Ang isa sa mga mahusay na bentahe ng pamamaraan, bilang karagdagan sa pagpapasimple ng proseso na kinakailangan upang makahanap ng mga allosteric na site, ay na ito ay isang abot-kayang at naa-access na pamamaraan para sa anumang laboratoryo ng pananaliksik sa mundo. "Nangangailangan lamang ito ng access sa mga pangunahing molecular biology reagents, access sa isang DNA sequencer at isang computer. Sa tatlong sangkap na ito, ang anumang laboratoryo sa loob ng 2-3 buwan, na may maliit na badyet, ay maaaring magsagawa ng eksperimentong ito sa protina ng interes na gusto nila”, pagtitiyak ni Júlia Domingo. Ang pag-asa ng mga mananaliksik ay gagamitin ng aming mga siyentipiko ang pamamaraan upang mabilis at komprehensibong mapa ang mga allosteric na site ng mga protina ng tao nang paisa-isa. "Kung mayroon tayong sapat na data marahil isang araw ay maaari tayong magpatuloy ng isang hakbang at mahulaan mula sa pagkakasunud-sunod ng protina upang gumana. Gamitin ang data na ito upang gabayan sila bilang mas mahusay na mga therapies upang mahulaan kung ang isang tiyak na pagbabago sa isang protina ay magiging isang sakit", pagtatapos ng mananaliksik.
