Ndiqni
Një teknikë e re inovative e zhvilluar nga një ekip shkencor në Qendrën për Rregullimin Gjenomik (CRG) në Barcelonë ka zbuluar ekzistencën e një morie 'telekomandash' që kontrollojnë funksionin e proteinave dhe që mund të përdoren si objektiva për të arritur barna më efektive. dhe efikase në patologji të ndryshme si demenca, kanceri dhe infeksionet infektive.
Këto 'komanda të largëta' njihen shkencërisht si vende alosterike. Këto janë telekomandë që janë larg nga vendi i veprimit të proteinës, por kanë aftësinë për ta rregulluar ose moduluar atë”, tha Júlia Domingo, bashkëautore e parë e studimit, i cili është publikuar këtë të mërkurë në revistën “Nature”. shpjegohet për ABC. Dhe shton një shëmbëlltyrë: “Duket sikur me atë telekomandë mund ta ndezësh dhe fike llambën ose të rregullosh intensitetin e dritës”.
Në këtë rast kur synon të bllokojë ose rregullojë aktivitetin e proteinave që ruajnë funksionin e tyre të ndryshuar në izolim. Për shembull, në rastin e kancerit, proteinat që kanë fituar një mutacion kanë funksionalitetin e tyre të ndryshuar, ato e bëjnë këtë në mënyrë jonormale dhe qeliza rritet në mënyrë të pazakontë. Në shumë raste, nuk ka ilaçe që mund të modulojnë ose bllokojnë këtë aktivitet jonormal ose, nëse ka, ato nuk janë specifike dhe gjithashtu çlirohen nga proteina të tjera që funksionojnë normalisht.
Tradicionalisht, gjuetarët e drogës kanë projektuar trajtime që synojnë vendin aktiv të një proteine, rajoni i vogël i së cilës prodhon reaksione kimike ku objektivat lidhen. E meta e këtyre barnave, të njohura si barna ortosterike, është se vendet aktive të shumë proteinave janë shumë të ngjashme dhe barnat kanë lidhur dhe frenuar shumë proteina të ndryshme në të njëjtën kohë, madje edhe ato që funksionojnë normalisht dhe nuk janë interesante për t'u prekur, të cilat. mund të shkaktojë efekte anësore.
“Aty ai hyri në konceptin e allosterisë dhe potencialin që ajo ka për të krijuar ilaçe. Gjëja interesante për vendet alosterike është se ato janë super specifike për secilën proteinë. Nëse këto vende alosterike gjejnë një pjesë të sipërfaqes së proteinës ku ilaçi mund të bjerë, ai do të jetë jashtëzakonisht specifik për atë proteinë. Ne do të mund të aspirojmë ilaçe më efektive”, thekson studiuesja.
“Jo vetëm që zbulojmë se këto vende terapeutike janë të bollshme, por ka prova që ato mund të manipulohen në mënyra të ndryshme. Në vend që thjesht t'i ndezim dhe çaktivizojmë, ne mund të modulojmë aktivitetin e tyre si një termostat. Nga pikëpamja inxhinierike, është sikur të kemi goditur flori, sepse na jep shumë hapësirë për të hartuar 'ilaçe inteligjente' që shkojnë në të keqe dhe anashkalojnë të mirat”, shpjegon André Faure, studiues postdoktoral në CRG. dhe së pari bashkë-autor i artikullit.
imazh tredimensional që tregon proteinën njerëzore PSD95-PDZ3 nga këndvështrime të ndryshme. Një molekulë tregohet e lidhur me vendin aktiv në të verdhë. Gradienti i ngjyrës blu në të kuqe tregon vende të mundshme alosterike - André Faure/ChimeraX
Për këtë zbulim, ekipi ka përdorur një metodë që i lejon ata të marrin një proteinë dhe një formë sistemike dhe një takim global me të gjitha vendet. Për ta bërë këtë, ata kanë zgjedhur dy proteina shumë të bollshme në proteomën tonë njerëzore. “50% e sipërfaqes së proteinave ka potencial alosterik. Metoda jonë bën të mundur krijimin e një atlasi të vendeve alosterike, gjë që do ta bënte shumë më efikas procesin e kërkimit të barnave efektive”, siguron Júlia Domingo.
Autorët e studimit zhvilluan një teknikë të quajtur PCA me thellësi të dyfishtë (ddPCA), të cilën ata e përshkruajnë si një "eksperiment me forcë brutale". "Ne i thyejmë qëllimisht gjërat në mijëra mënyra të ndryshme për të krijuar një pamje të plotë se si funksionon diçka," shpjegon profesori i kërkimit ICREA Ben Lehner, Koordinator i programit të Biologjisë së Sistemeve në CRG dhe një autor i studimit. “Është sikur dyshoni se një kandele është e keqe, por në vend që ta kontrollojë atë, mekaniku do ta ndajë të gjithë makinën dhe do t'i kontrollojë të gjitha pjesët një nga një. Duke analizuar dhjetë mijë gjëra në të njëjtën kohë, ne identifikojmë të gjitha pjesët që janë vërtet të rëndësishme.”
Më pas, ne përdorim algoritme të inteligjencës artificiale për të interpretuar rezultatet e laboratorit.
Një nga avantazhet e mëdha të metodës, përveç thjeshtimit të procesit të nevojshëm për gjetjen e vendeve alosterike, është se ajo është një teknikë e përballueshme dhe e aksesueshme për çdo laborator kërkimor në botë. “Kërkon vetëm akses në reagjentët bazë të biologjisë molekulare, akses në një sekuencues të ADN-së dhe një kompjuter. Me këta tre komponentë, çdo laborator në 2-3 muaj, me një buxhet të vogël, mund të kryejë këtë eksperiment mbi proteinën e interesit që dëshiron”, siguron Júlia Domingo. Shpresa e studiuesve është që shkencëtarët tanë do të përdorin teknikën për të hartuar me shpejtësi dhe në mënyrë gjithëpërfshirëse vendet alosterike të proteinave njerëzore një nga një. “Nëse kemi të dhëna të mjaftueshme, ndoshta një ditë mund të shkojmë një hap më tej dhe të parashikojmë nga sekuenca e proteinave në funksion. Përdorni këto të dhëna për t'i udhëhequr si terapi më të mira për të parashikuar nëse një ndryshim i caktuar në një proteinë do të degjenerojë në një sëmundje”, përfundoi studiuesi.
