ХОЛБОО
Барселон дахь Геномын Зохицуулах Төвийн (CRG) шинжлэх ухааны багийн боловсруулсан шинэ шинэлэг арга нь уургийн үйл ажиллагааг хянадаг олон тооны "алсын удирдлага" байдгийг олж илрүүлсэн бөгөөд тэдгээрийг илүү үр дүнтэй эмэнд хүрэх зорилт болгон ашиглаж болно. сэтгэцийн эмгэг, хорт хавдар, халдварт халдвар зэрэг янз бүрийн эмгэгүүдэд үр дүнтэй байдаг.
Эдгээр "алсын удирдлага"-ыг шинжлэх ухаанд аллостерик газар гэж нэрлэдэг. Эдгээр нь уургийн үйл ажиллагааны газраас алслагдсан боловч түүнийг зохицуулах эсвэл өөрчлөх чадвартай алсын удирдлага юм" гэж "Nature" сэтгүүлд энэ лхагва гарагт нийтлэгдсэн судалгааны анхны хамтран зохиогч Жулиа Доминго, ABC-д тайлбарлав. Тэгээд тэр зүйрлэл нэмж: "Тэр алсын удирдлагаар та гэрлийн чийдэнг асааж унтрааж эсвэл гэрлийн эрчмийг зохицуулж болох юм шиг байна."
Энэ тохиолдолд энэ нь хоригдож, тэдний өөрчлөгдсөн функцийг хадгалж уургийн үйл ажиллагааг зохицуулах зорилготой юм. Жишээлбэл, хорт хавдрын үед мутаци авсан уургууд нь үйл ажиллагаа нь өөрчлөгдөж, хэвийн бус ажиллаж, эс нь ер бусын ургадаг. Ихэнх тохиолдолд энэ хэвийн бус үйл ажиллагааг зохицуулж, хориглох эм байдаггүй, хэрэв байгаа бол тэдгээр нь өвөрмөц биш бөгөөд хэвийн үйл ажиллагаа явуулдаг бусад уургуудаас ялгардаг.
Уламжлал ёсоор хар тамхины анчид уургийн идэвхтэй хэсэгт чиглэсэн эмчилгээг зохион бүтээдэг бөгөөд түүний жижиг хэсэг нь зорилтот бодисуудтай холбогддог химийн урвал үүсгэдэг. Ортостерийн эм гэж нэрлэгддэг эдгээр эмийн сул тал нь олон уургийн идэвхтэй хэсгүүд нь хоорондоо маш төстэй бөгөөд эм нь хэвийн үйл ажиллагаа явуулдаг, хүрэхэд сонирхолгүй байдаг олон төрлийн уурагуудыг нэгэн зэрэг холбож, дарангуйлдаг явдал юм. гаж нөлөө үүсгэж болно.
"Тэнд тэрээр аллостерийн тухай ойлголт, түүний эм зохион бүтээх боломжийн талаар олж мэдсэн. Аллостерик сайтуудын хамгийн сонирхолтой зүйл бол уураг тус бүрт онцгой өвөрмөц байдаг. Хэрэв эдгээр аллостерик хэсгүүд нь уургийн гадаргуугийн нэг хэсгийг эм бууж болох хэсгийг олвол энэ нь тухайн уургийн хувьд маш өвөрмөц байх болно. Бид илүү үр дүнтэй эмүүдийг эрэлхийлэх боломжтой болно" гэж судлаач онцолжээ.
"Эдгээр эмчилгээний газрууд элбэг байдгийг бид олж мэдээд зогсохгүй, тэдгээрийг янз бүрийн аргаар удирдах боломжтой гэсэн нотолгоо бий. Бид зүгээр л асааж унтраахын оронд термостат шиг үйл ажиллагааг нь өөрчилж чадна. Инженерийн үүднээс авч үзвэл, бид алтыг цохисон юм шиг байна, учир нь энэ нь бидэнд муу руу явж, сайныг алгасдаг "ухаалаг эм" зохион бүтээх өргөн боломжийг олгодог" гэж CRG-ийн докторын дараах судлаач Андре Фор тайлбарлав. мөн нийтлэлийн анхны хамтран зохиогч.
хүний уураг PSD95-PDZ3-ийг өөр өөр өнцгөөс харуулсан гурван хэмжээст зураг. Идэвхтэй хэсэгтэй холбогдож буй молекулыг шараар дүрсэлсэн байна. Цэнхэрээс улаан өнгийн градиент нь аллостерик байж болзошгүй газруудыг илтгэнэ – Андре Фаур/ChimeraX
Энэхүү нээлтийн хувьд баг нь уураг, системийн хэлбэрийг авч, бүх сайтуудтай дэлхийн хэмжээнд уулзах боломжийг олгодог аргыг ашигласан. Үүний тулд тэд бидний хүний протеомоос маш элбэг байдаг хоёр уураг сонгосон. “Уургийн гадаргуугийн 50% нь аллостерийн потенциалтай. Бидний арга нь аллостерийн талбайн атласыг гаргах боломжийг олгодог бөгөөд энэ нь үр дүнтэй эм хайх үйл явцыг илүү үр дүнтэй болгодог" гэж Жулиа Доминго хэлэв.
Судалгааны зохиогчид давхар гүний PCA (ddPCA) хэмээх техникийг боловсруулсан бөгөөд үүнийгээ "харгис хүчний туршилт" гэж тодорхойлдог. CRG-ийн Системийн биологийн хөтөлбөрийн зохицуулагч, судалгааны зохиогч, ICREA-ийн судалгааны профессор Бен Лехнер "Бид ямар нэг зүйл хэрхэн ажилладаг талаар бүрэн дүр төрхийг бий болгохын тулд зүйлийг зориудаар мянга мянган аргаар эвддэг" гэж тайлбарлав. “Хэрвээ та оч залгуурыг муу гэж сэжиглэж байгаа юм шиг, гэхдээ засварчин зүгээр л шалгахын оронд машиныг бүхэлд нь салгаж, бүх эд ангиудыг нэг нэгээр нь шалгах болно. Арван мянган зүйлд нэг дор дүн шинжилгээ хийснээр бид үнэхээр чухал бүх хэсгүүдийг олж хардаг."
Дараа нь бид лабораторийн үр дүнг тайлбарлахдаа хиймэл оюун ухааны алгоритмуудыг ашигладаг.
Энэ аргын нэг том давуу тал нь аллостерийн цэгүүдийг олоход шаардлагатай үйл явцыг хялбарчлахаас гадна дэлхийн аль ч судалгааны лабораторид хямд, хүртээмжтэй техник юм. "Энэ нь молекул биологийн үндсэн урвалжууд, ДНХ дараалал тогтоогч болон компьютерт хандахыг шаарддаг. Эдгээр гурван бүрэлдэхүүн хэсгүүдийн тусламжтайгаар ямар ч лаборатори 2-3 сарын дотор, бага төсөвтэй, хүссэн уураг дээрээ энэ туршилтыг хийж чадна" гэж Жулиа Доминго хэлэв. Судлаачдын итгэл найдвар бол манай эрдэмтэд уг техникийг ашиглан хүний уургийн аллостерийн байршлыг нэг нэгээр нь түргэн шуурхай, иж бүрэн зураглана. "Хэрэв бидэнд хангалттай мэдээлэл байгаа бол нэг өдөр бид нэг алхам урагшилж, уургийн дарааллаас функцийг урьдчилан таамаглах боломжтой. Эдгээр өгөгдлийг ашиглан уураг дахь тодорхой өөрчлөлт нь өвчин болж доройтох эсэхийг урьдчилан таамаглахад илүү сайн эмчилгээ болгон удирдан чиглүүлээрэй" гэж судлаач дүгнэв.
