СЛЕДНО
Новата иновативна техника развиена од научен тим во Центарот за геномска регулација (CRG) во Барселона откри постоење на мноштво „далечински управувачи“ кои ја контролираат функцијата на протеините и кои можат да се користат како цели за да се постигнат поефикасни лекови. и ефикасна при различни патологии како што се деменција, рак и заразни инфекции.
Овие „далечински управувачи“ се научно познати како алостерични места. Тоа се далечински управувачи кои се оддалечени од местото на дејство на протеинот, но имаат капацитет да го регулираат или модулираат“, Џулија Доминго, првиот коавтор на студијата, објавена оваа среда во списанието „Nature“. објасни за ABC. И додава сличност: „Како со тој далечински управувач да можеш да ја вклучуваш и исклучуваш сијалицата или да го регулираш интензитетот на светлината“.
Во овој случај кога има намера да ја блокира или регулира активноста на протеините кои ја одржуваат нивната изменета функција во затвор. На пример, во случај на рак, на протеините кои стекнале мутација им се менува функционалноста, тие го прават тоа ненормално и клетката расте на необичен начин. Во многу случаи, не постојат лекови кои можат да ја модулираат или блокираат оваа абнормална активност или, доколку ги има, тие не се специфични и исто така се ослободуваат од други протеини кои функционираат нормално.
Традиционално, ловците на дрога дизајнирале третмани кои го таргетираат активното место на протеинот, чиј мал регион произведува хемиски реакции каде целите се врзуваат. Недостатокот на овие лекови, познати како ортостерични лекови, е тоа што активните места на многу протеини се многу слични и лековите врзале и инхибираат многу различни протеини во исто време, дури и оние кои функционираат нормално и не се интересни за допир, кои може да предизвика несакани ефекти.
„Таму тој влезе во концептот на алостерија и потенцијалот што го има за дизајнирање лекови. Интересната работа за алостеричните места е тоа што тие се супер специфични за секој протеин. Ако овие алостерични места пронајдат дел од површината на протеинот каде што лекот може да слета, тој ќе биде исклучително специфичен за тој протеин. Ќе можеме да се стремиме кон поефикасни лекови“, посочува истражувачот.
„Не само што откриваме дека овие терапевтски места се во изобилство, туку постојат докази дека тие можат да се манипулираат на многу различни начини. Наместо само да ги вклучуваме и исклучуваме, можеме да ја модулираме нивната активност како термостат. Од инженерска гледна точка, како да сме го погодиле златото, бидејќи тоа ни дава многу простор да дизајнираме „паметни лекови“ кои одат на лошо и го прескокнуваат доброто“, објаснува Андре Форе, постдокторски истражувач во ЦРГ. и прв ко-автор на статијата.
тродимензионална слика која го прикажува човечкиот протеин PSD95-PDZ3 од различни гледни точки. Молекулата е прикажана како се врзува за активното место со жолта боја. Градиентот на сина до црвена боја означува можни алостерични места - André Faure/ChimeraX
За ова откритие, тимот користел метод кој им овозможува да земат протеин и системска форма и глобална средба со сите локации. За да го направат ова, тие избраа два многу изобилни протеини во нашиот човечки протеом. „50% од површината на протеинот има алостеричен потенцијал. Нашиот метод овозможува да се направи атлас на алостерични места, што ќе го направи процесот на пребарување на ефективни лекови многу поефикасен“, уверува Џулија Доминго.
Авторите на студијата развија техника наречена PCA со двојна длабочина (ddPCA), која ја опишуваат како „експеримент со брутална сила“. „Ние намерно ги разбиваме работите на илјадници различни начини за да формираме целосна слика за тоа како нешто функционира“, објаснува професорот за истражување на ICREA Бен Ленер, координатор на програмата за системска биологија во CRG и автор на студијата. „Тоа е како да се сомневате дека свеќичката е лоша, но наместо само да го провери тоа, механичарот ќе го расклопи целиот автомобил и ќе ги провери сите делови еден по еден. Со анализа на десет илјади работи одеднаш, ги идентификуваме сите делови што се навистина важни“.
Следно, користиме алгоритми за вештачка интелигенција за да ги интерпретираме резултатите од лабораторијата.
Една од големите предности на методот, покрај поедноставувањето на процесот неопходен за пронаоѓање на алостерични места, е тоа што е прифатлива и достапна техника за секоја истражувачка лабораторија во светот. „Само бара пристап до основните реагенси за молекуларна биологија, пристап до секвенсер на ДНК и компјутер. Со овие три компоненти, секоја лабораторија за 2-3 месеци, со мал буџет, може да го спроведе овој експеримент на протеинот од интерес што го сака“, уверува Џулија Доминго. Надежта на истражувачите е дека нашите научници ќе ја искористат техниката за брзо и сеопфатно мапирање на алостеричните места на човечките протеини еден по еден. „Ако имаме доволно податоци, можеби еден ден ќе можеме да одиме чекор понатаму и да предвидиме од протеинска секвенца до функција. Користете ги овие податоци за да ги водите како подобри терапии за да предвидите дали одредена промена во протеинот ќе дегенерира во болест“, заклучил истражувачот.
