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バルセロナのゲノム規制センター（CRG）の科学チームによって開発された新しい革新的な技術は、タンパク質の機能を制御し、より効果的な薬を達成するためのターゲットとして使用できる多数の「リモートコントロール」の存在を発見しました認知症、癌、感染症などのさまざまな病状に効果的です。
これらの「リモートコントロール」は、科学的にアロステリックサイトとして知られています。 これらは、タンパク質の作用部位から離れているが、それを調節または調節する能力を備えたリモコンです」、この研究の最初の共著者であるジュリア・ドミンゴは、今週水曜日にジャーナル「ネイチャー」に掲載されました。 ABCに説明した。 そして、彼は直喩を付け加えます。「あたかもそのリモコンで電球のオンとオフを切り替えたり、光の強さを調整したりできるかのようです。」
この場合、閉じ込められた状態で変化した機能を維持するタンパク質の活性をブロックまたは調節することを目的としています。 たとえば、癌の場合、突然変異を獲得したタンパク質は機能が変化し、異常に変化し、細胞は異常な方法で成長します。 多くの場合、この異常な活動を調節または遮断できる薬はありません。または、ある場合、それらは特異的ではなく、正常に機能する他のタンパク質からも放出されます。
伝統的に、ドラッグハンターはタンパク質の活性部位を標的とする治療法を設計してきました。その小さな領域は、標的が結合する化学反応を引き起こします。 オルソステリック薬として知られるこれらの薬の欠点は、多くのタンパク質の活性部位が非常に類似しており、薬が同時に多くの異なるタンパク質に結合して阻害することです。副作用を引き起こす可能性があります。
「そこで彼はアロステリックの概念とそれが薬を設計しなければならない可能性を入力しました。 アロステリック部位の興味深い点は、それらが各タンパク質に非常に特異的であるということです。 これらのアロステリック部位が、薬物が着地できるタンパク質表面の一部を見つけた場合、それはそのタンパク質に非常に特異的です。 より効果的な薬を目指すことができるでしょう」と研究者は指摘します。
「これらの治療部位が豊富であるだけでなく、さまざまな方法で操作できるという証拠があります。 それらを単にオン/オフする代わりに、サーモスタットのようにそれらの活動を調整することができます。 工学の観点からは、それは私たちが金を打ったかのようです。なぜなら、それは私たちに悪いところに行き、良いところをスキップする「スマートドラッグ」を設計するための多くの余地を与えるからです」とCRGのポスドク研究員であるAndréFaureは説明しますそして最初の共同-記事の著者。
さまざまな視点からのヒトタンパク質PSD95-PDZ3を示すXNUMX次元画像。 分子は黄色で活性部位に結合していることが示されています。 青から赤へのカラーグラデーションは、アロステリックサイトの可能性を示しています–AndréFaure/ ChimeraX
この発見のために、チームは、タンパク質と全身の形を取り、すべてのサイトとのグローバルな出会いを可能にする方法を使用しました。 これを行うために、彼らは私たちの人間のプロテオームで50つの非常に豊富なタンパク質を選択しました。 「タンパク質表面のXNUMX％にはアロステリック効果があります。 私たちの方法は、アロステリック部位のアトラスを作成することを可能にします。これにより、効果的な薬を探すプロセスがはるかに効率的になります」とJúliaDomingoは保証します。
研究の著者は、ダブルデプスPCA（ddPCA）と呼ばれる手法を開発しました。これは、「ブルートフォース実験」と呼ばれています。 「私たちは意図的に何千もの異なる方法で物事を壊し、何かがどのように機能するかを完全に把握します」と、CRGのシステム生物学プログラムのコーディネーターであり研究の著者であるICREA研究教授のベンレーナーは説明します。 「スパークプラグが悪いと思われるようなものですが、それをチェックするだけでなく、整備士が車全体を分解して、すべての部品をXNUMXつずつチェックします。 一度にXNUMX万ものものを分析することで、本当に重要なすべての要素を特定します。」
次に、人工知能アルゴリズムを使用してラボの結果を解釈します。
この方法の大きな利点の2つは、アロステリック部位を見つけるために必要なプロセスを簡素化することに加えて、世界中のどの研究所にとっても手頃でアクセスしやすい手法であるということです。 「基本的な分子生物学試薬へのアクセス、DNAシーケンサーとコンピューターへのアクセスが必要です。 これらの3つのコンポーネントを使用すると、わずかな予算でXNUMX〜XNUMXか月のラボで、必要な目的のタンパク質についてこの実験を実行できます」とJúliaDomingo氏は保証します。 研究者の希望は、私たちの科学者がこの技術を使用して、ヒトタンパク質のアロステリック部位をXNUMXつずつ迅速かつ包括的にマッピングすることです。 「十分なデータがあれば、おそらくXNUMX日で、さらに一歩進んで、タンパク質配列から機能するまで予測することができます。 これらのデータを使用して、タンパク質の特定の変化が病気に退化するかどうかを予測するためのより良い治療法としてそれらを導きます」と研究者は結論付けました。
