PRATITI
Nova inovativna tehnika koju je razvio naučni tim u Centru za genomsku regulaciju (CRG) u Barseloni otkrila je postojanje mnoštva 'daljinskih upravljača' koji kontrolišu funkciju proteina i koji se mogu koristiti kao mete za postizanje efikasnijih lekova. i efikasan kod raznih patologija kao što su demencija, rak i zarazne infekcije.
Ovi 'daljinski upravljači' su znanstveno poznati kao alosterična mjesta. To su daljinski upravljači koji su udaljeni od mjesta djelovanja proteina, ali imaju kapacitet da ga regulišu ili moduliraju", Júlia Domingo, prva koautorka studije, koja je objavljena ove srijede u časopisu "Nature", objasnio je za ABC. I dodaje poređenje: "Kao da s tim daljinskim upravljačem možete paliti i gasiti sijalicu ili regulisati intenzitet svjetla."
U ovom slučaju kada namjerava blokirati ili regulirati aktivnost proteina koji održavaju svoju izmijenjenu funkciju u zatvorenom prostoru. Na primjer, u slučaju raka, proteini koji su dobili mutaciju imaju promijenjenu funkcionalnost, čine to abnormalno i stanica raste neuobičajeno. U mnogim slučajevima, ne postoje lijekovi koji mogu modulirati ili blokirati ovu abnormalnu aktivnost ili, ako postoje, nisu specifični i također se oslobađaju iz drugih proteina koji normalno funkcioniraju.
Tradicionalno, lovci na droge su osmislili tretmane koji ciljaju na aktivno mjesto proteina, čija mala regija proizvodi kemijske reakcije gdje se mete vezuju. Nedostatak ovih lijekova, poznatih kao ortosterični lijekovi, je u tome što su aktivna mjesta mnogih proteina vrlo slična i lijekovi su vezali i inhibirali mnoge različite proteine u isto vrijeme, čak i one koji normalno funkcionišu i nisu zanimljivi za dodir, koji može izazvati nuspojave.
“Tamo je ušao u koncept alosterija i potencijal koji ona ima za dizajniranje lijekova. Zanimljiva stvar kod alosteričnih mjesta je da su super specifična za svaki protein. Ako ova alosterična mjesta pronađu dio površine proteina gdje lijek može sletjeti, on će biti izuzetno specifičan za taj protein. Moći ćemo da težimo efikasnijim lijekovima”, ističe istraživač.
“Ne samo da otkrivamo da su ova terapijska mjesta u izobilju, već postoje dokazi da se njima može manipulirati na mnogo različitih načina. Umjesto da ih samo uključujemo i isključujemo, možemo modulirati njihovu aktivnost poput termostata. Sa inženjerske tačke gledišta, to je kao da smo dobili zlato, jer nam to daje puno prostora da dizajniramo 'pametne lijekove' koji idu u loše, a preskaču dobro", objašnjava André Faure, postdoktorski istraživač na CRG-u. i prvi koautor članka.
trodimenzionalna slika koja prikazuje ljudski protein PSD95-PDZ3 iz različitih uglova. Žutom bojom prikazan je molekul koji se veže za aktivno mjesto. Gradijent plave prema crvenoj boji ukazuje na moguća alosterična mjesta – André Faure/ChimeraX
Za ovo otkriće, tim je koristio metodu koja im omogućava da uzmu protein i sistemski oblik i globalni susret sa svim lokacijama. Da bi to uradili, odabrali su dva proteina koja su veoma bogata u našem ljudskom proteomu. “50% površine proteina ima alosterični potencijal. Naš metod omogućava da se napravi atlas alosteričnih mesta, što bi proces traženja efikasnih lekova učinio mnogo efikasnijim“, uverava Julija Domingo.
Autori studije razvili su tehniku nazvanu PCA dvostruke dubine (ddPCA), koju opisuju kao "eksperiment grube sile". „Namjerno razbijamo stvari na hiljade različitih načina kako bismo stvorili potpunu sliku o tome kako nešto funkcionira“, objašnjava ICREA istraživački profesor Ben Lehner, koordinator programa sistemske biologije na CRG-u i autor studije. “To je kao da sumnjate da je svjećica loša, ali umjesto da to samo provjeri, mehaničar će rastaviti cijeli automobil i provjeriti sve dijelove jedan po jedan. Analizirajući deset hiljada stvari odjednom, identifikujemo sve delove koji su zaista važni.”
Zatim koristimo algoritme umjetne inteligencije za tumačenje laboratorijskih rezultata.
Jedna od velikih prednosti metode, pored pojednostavljivanja procesa potrebnog za pronalaženje alosteričnih mjesta, je to što je pristupačna i pristupačna tehnika za bilo koju istraživačku laboratoriju u svijetu. “Samo je potreban pristup osnovnim reagensima molekularne biologije, pristup DNK sekvenceru i kompjuteru. Sa ove tri komponente, svaka laboratorija za 2-3 mjeseca, uz mali budžet, može izvesti ovaj eksperiment na proteinu od interesa koji želi”, uvjerava Julia Domingo. Istraživači se nadaju da će naši naučnici koristiti tehniku za brzo i sveobuhvatno mapiranje alosteričnih mjesta ljudskih proteina jedan po jedan. “Ako imamo dovoljno podataka, možda jednog dana možemo otići korak dalje i predvidjeti od sekvence proteina do funkcije. Koristite ove podatke da ih vodite kao bolje terapije za predviđanje da li će se određena promjena u proteinu degenerirati u bolest”, zaključio je istraživač.
