OPVOLG
'n Nuwe innoverende tegniek wat ontwikkel is deur 'n wetenskaplike span van die Sentrum vir Genomiese Regulering (CRG) in Barcelona het die bestaan ontdek van 'n menigte 'afstandbeheerders' wat die funksie van proteïene beheer en wat as teikens gebruik kan word om doeltreffender middels te verkry. en doeltreffend in verskeie patologieë soos demensie, kanker en aansteeklike infeksies.
Hierdie 'afstandbeheerders' staan wetenskaplik bekend as allosteriese terreine. "Dit is afstandbeheerders wat ver van die plek van werking van die proteïen is, maar het regulatoriese of modulerende kapasiteit," het Júlia Domingo, eerste mede-outeur van die studie, wat hierdie Woensdag in die tydskrif "Natura" gepubliseer word, verduidelik. ABC. En hy voeg 'n vergelyking by: "Dit is asof jy met daardie afstandbeheer die gloeilamp kan aan- en afskakel of die intensiteit van die lig kan reguleer."
In hierdie geval waar dit daarop gemik is om die aktiwiteit van proteïene te blokkeer of te reguleer wat hul veranderde funksie in inperking handhaaf. Byvoorbeeld, in die geval van kanker, sien die proteïene wat 'n mutasie opgedoen het hul funksionaliteit verander, hulle doen dit op 'n abnormale manier en die sel groei op 'n vreemde manier. In baie gevalle is daar geen middels wat hierdie abnormale aktiwiteit kan moduleer of blokkeer nie of, indien wel, is dit nie spesifiek nie en word ook vrygestel van ander proteïene wat normaal funksioneer.
Tradisioneel het dwelmjagters behandelings ontwerp wat die aktiewe plek van 'n proteïen teiken, waarvan die klein gebied chemiese reaksies produseer waar teikens bind. Die nadeel van hierdie middels, bekend as ortosteriese middels, is dat die aktiewe plekke van baie proteïene baie soortgelyk is en die middels baie verskillende proteïene op dieselfde tyd gebind en geïnhibeer het, selfs dié wat normaal funksioneer en nie die moeite werd is om aan te raak nie, wat kan newe-effekte veroorsaak.
“Daar het hy die konsep van allosterie betree en die potensiaal wat dit het vir die ontwerp van dwelms. Die interessante ding van allosteriese webwerwe is dat hulle superspesifiek vir elke proteïen is. As hierdie allosteriese plekke 'n deel van die oppervlak van die proteïen vind waar die geneesmiddel kan bereik, sal dit uiters spesifiek vir daardie proteïen wees. Ons kan streef na meer doeltreffende medikasie,” sê die navorser.
“Ons vind nie net dat hierdie terapeutiese terreine volop is nie, maar daar is bewyse dat hulle op baie verskillende maniere gemanipuleer kan word. In plaas daarvan om hulle net aan en af te skakel, kan ons hul aktiwiteit soos 'n termostaat moduleer. Uit ’n ingenieursoogpunt is dit asof ons goud geslaan het, want dit gee ons baie ruimte om 'slim dwelms' te ontwerp wat vir die slegte gaan en die goeie weglaat,” verduidelik André Faure, postdoktorale navorser by die CRG en eerste mede-outeur van die artikel.
Driedimensionele beeld wat die menslike proteïen PSD95-PDZ3 vanuit verskillende oogpunte toon. 'n Molekule wat aan die aktiewe plek bind, word in geel getoon. Die gradiënt van blou na rooi dui moontlike allosteriese terreine aan – André Faure/ChimeraX
Vir hierdie ontdekking het die span 'n metode gebruik wat hulle in staat stel om 'n proteïen en 'n sistemiese vorm aan te neem en 'n globale ontmoeting met alle terreine. Om dit te doen, het hulle twee baie volop proteïene in ons menslike proteoom gekies. “50% van die proteïenoppervlak het allosteriese potensiaal. Ons metode stel ons in staat om 'n atlas van allosteriese terreine te skep, wat die proses van soek na effektiewe middels baie doeltreffender sal maak,” sê Júlia Domingo.
Die studie se skrywers het 'n tegniek ontwikkel genaamd dubbel-diepte PCA (ddPCA), wat hulle beskryf as 'n "brute force eksperiment." "Ons breek dinge doelbewus op duisende verskillende maniere af om 'n volledige prentjie te vorm van hoe iets werk," verduidelik ICREA Navorsingsprofessor Ben Lehner, koördineerder van die CRG Systems Biology-program en skrywer van die studie. “Dit is asof jy vermoed dat 'n vonkprop nie werk nie, maar in plaas daarvan om net dit na te gaan, haal die werktuigkundige die hele kar uitmekaar en gaan al die onderdele een vir een na. Deur tienduisend dinge gelyktydig te ontleed, identifiseer ons al die stukke wat regtig belangrik is.”
Ons gebruik dan kunsmatige intelligensie-algoritmes om die laboratoriumresultate te interpreteer.
Een van die groot voordele van die metode, benewens die vereenvoudiging van die proses wat nodig is om allosteriese terreine te vind, is dat dit 'n bekostigbare en toeganklike tegniek vir enige navorsingslaboratorium in die wêreld is. “Dit vereis net toegang tot basiese molekulêre biologie reagense, toegang tot 'n DNS-volgorder en 'n rekenaar. Met hierdie drie komponente kan enige laboratorium in 2-3 maande, met 'n klein begroting, hierdie eksperiment doen op die proteïen van belang wat hy wil hê,” sê Júlia Domingo. Die navorsers se hoop is dat ons wetenskaplikes die tegniek sal gebruik om die allosteriese terreine van menslike proteïene een vir een vinnig en omvattend te karteer. “As ons genoeg data het, kan ons dalk eendag een stap verder gaan en alles van die volgorde van proteïene tot hul funksie voorspel. Gebruik hierdie data om hulle te lei as beter terapieë om te voorspel of 'n sekere verandering in 'n proteïen in 'n siekte gaan ontaard,” het die navorser afgesluit.
