FOLLOW
巴塞羅那基因組調控中心（CRG）的一個科學團隊開發的一項新的創新技術發現了多種“遙控器”的存在，這些“遙控器”可以控制蛋白質的功能，並且可以作為目標來獲得更有效的藥物對癡呆、癌症和傳染病等多種疾病有效。
這些“遠程”在科學上被稱為變構位點。 這些是遠離蛋白質作用位點的遠程控制器，但有能力調節或調節它，”該研究的第一合著者朱莉婭·多明戈（Júlia Domingo）於本週三發表在《自然》雜誌上，向ABC 解釋道。 他又打了一個比喻：“就好像通過遙控器你可以打開和關閉燈泡或調節光的強度。”
在這種情況下，它旨在阻斷或調節蛋白質的活性，以維持其在限制中改變的功能。 例如，就癌症而言，獲得突變的蛋白質的功能發生改變，它們的功能發生異常，並且細胞以奇怪的方式生長。 在許多情況下，沒有藥物可以調節或阻止這種異常活動，或者即使有，它們也不是特異性的，並且也會從其他正常功能的蛋白質中釋放出來。
傳統上，藥物搜尋者設計的治療方法是針對蛋白質的活性位點，該區域的一小部分區域會在目標結合處產生化學反應。 這些藥物（稱為正構藥物）的缺點是許多蛋白質上的活性位點非常相似，並且這些藥物同時結合併抑制許多不同的蛋白質，甚至是您不想接觸的正常功能的蛋白質，這可能會導致副作用。
“在那裡，他引入了變構的概念及其設計藥物的潛力。 變構位點的有趣之處在於它們對每種蛋白質都具有超級特異性。 如果這些變構位點找到了藥物可以到達的蛋白質表面部分，那麼它將對該蛋白質具有極高的特異性。 我們將能夠尋求更有效的藥物”，研究人員指出。
“這些治療位點不僅豐富，而且有證據表明它們可以通過多種不同的方式進行操縱。 我們可以像恆溫器一樣調節它們的活動，而不是僅僅打開和關閉它們。 從工程學的角度來看，這就好像我們已經挖到了金子，因為它給了我們很大的空間來設計“智能藥物”，這些藥物只會帶來壞處，而忽略好處”，該研究所的博士後研究員安德烈·福爾（André Faure）解釋道。 CRG 和第一共同文章作者。
從不同角度顯示人類蛋白質 PSD95-PDZ3 的三維圖像。 顯示與黃色活性位點結合的分子。 藍色到紅色漸變表示可能的變構位點 – André Faure/ChimeraX
對於這一發現，研究小組使用了一種方法，使他們能夠獲取蛋白質和系統形狀，並與所有位點進行全局接觸。 為此，他們在人類蛋白質組中選擇了兩種非常豐富的蛋白質。 “50% 的蛋白質表面具有變構潛力。 我們的方法使我們能夠製作變構位點圖譜，這將使有效藥物的搜索過程更加高效”，Júlia Domingo 說。
研究作者開發了一種稱為雙深度 PCA (ddPCA) 的技術，他們將其描述為“強力實驗”。 CRG 系統生物學項目協調員、該研究的作者、ICREA 研究教授 Ben Lehner 解釋說：“我們故意以數千種不同的方式分解事物，以形成事物運作方式的完整圖景。” “這就像你懷疑火花塞壞了，但機械師不只是檢查這一點，而是將整輛車拆開，一一檢查所有零件。 通過同時查看一萬個事物，我們可以識別出所有真正重要的部分。”
然後我們使用人工智能算法來解釋實驗室結果。
該方法的一大優點除了簡化了尋找變構位點所需的過程之外，還在於它對於世界上任何研究實驗室來說都是一種負擔得起且易於使用的技術。 “它只需要基本的分子生物學試劑、DNA 測序儀和計算機。 有了這三個組成部分，任何實驗室都可以在 2-3 個月內以很少的預算對他們想要的感興趣的蛋白質進行這項實驗，”Júlia Domingo 說。 研究人員希望我們的科學家能夠利用該技術快速、全面地一一繪製人類蛋白質的變構位點。 “如果我們有足夠的數據，也許有一天我們可以更進一步，預測從蛋白質序列到功能的一切。 使用這些數據來指導它們作為更好的療法來預測蛋白質的某種變化是否會退化為疾病”，研究人員總結道。
