FÖLJ
En ny innovativ teknik utvecklad av ett forskarteam vid Center for Genomic Regulation (CRG) i Barcelona har upptäckt att det finns en mängd "fjärrkontroller" som kontrollerar proteinernas funktion och som kan användas som mål för att uppnå effektivare läkemedel och effektiv vid olika patologier såsom demens, cancer och infektionsinfektioner.
Dessa "fjärrkontroller" är vetenskapligt kända som allosteriska platser. Det här är fjärrkontroller som ligger långt från proteinets verkningsplats, men som har kapacitet att reglera eller modulera det", Júlia Domingo, första medförfattare till studien, som publiceras i onsdags i tidskriften "Nature", förklarade för ABC. Och han lägger till en liknelse: "Det är som om man med den där fjärrkontrollen kunde tända och släcka glödlampan eller reglera ljusets intensitet."
I det här fallet när den avser att blockera eller reglera aktiviteten hos proteiner som bibehåller sin förändrade funktion i instängdhet. Till exempel, när det gäller cancer, får de proteiner som har förvärvat en mutation sin funktionalitet förändrad, de gör det onormalt och cellen växer ovanligt. I många fall finns det inga läkemedel som kan modulera eller blockera denna onormala aktivitet eller, om det finns, är de inte specifika och frigörs även från andra proteiner som fungerar normalt.
Traditionellt har drogjägare designat behandlingar som riktar sig mot den aktiva platsen för ett protein, vars lilla region producerar kemiska reaktioner där mål binder. Nackdelen med dessa läkemedel, kända som ortosteriska läkemedel, är att de aktiva ställena för många proteiner är mycket lika och läkemedlen har bundit och hämmat många olika proteiner samtidigt, även de som fungerar normalt och inte är intressanta att röra vid, vilket kan orsaka biverkningar.
"Där kom han in på konceptet allosteri och potentialen det har att designa läkemedel. Det intressanta med allosteriska platser är att de är superspecifika för varje protein. Om dessa allosteriska platser hittar en del av proteinytan där läkemedlet kan landa, kommer det att vara extremt specifikt för det proteinet. Vi kommer att kunna sträva efter effektivare läkemedel”, påpekar forskaren.
"Vi finner inte bara att dessa terapeutiska platser är rikliga, utan det finns bevis för att de kan manipuleras på många olika sätt. Istället för att bara slå på och av dem kan vi modulera deras aktivitet som en termostat. Ur ingenjörssynpunkt är det som om vi har slagit guld, för det ger oss mycket utrymme att designa "smarta droger" som går till det dåliga och hoppar över det goda", förklarar André Faure, postdoktor vid CRG och första medförfattare till artikeln.
tredimensionell bild som visar det mänskliga proteinet PSD95-PDZ3 från olika synvinklar. En molekyl visas binda till det aktiva stället i gult. Blå till röd färggradient indikerar möjliga allosteriska platser – André Faure/ChimeraX
För denna upptäckt har teamet använt en metod som låter dem ta ett protein och en systemisk form och ett globalt möte med alla platser. För att göra detta har de valt två mycket rikliga proteiner i vårt mänskliga proteom. "50% av proteinytan har allosterisk potential. Vår metod gör det möjligt att göra en atlas över allosteriska platser, vilket skulle göra processen att söka efter effektiva läkemedel mycket effektivare”, försäkrar Júlia Domingo.
Studieförfattarna utvecklade en teknik som kallas dubbeldjup PCA (ddPCA), som de beskriver som ett "brute force experiment." "Vi bryter medvetet saker på tusentals olika sätt för att bilda oss en komplett bild av hur något fungerar", förklarar ICREA forskningsprofessor Ben Lehner, koordinator för systembiologiprogrammet vid CRG och författare till studien. "Det är som om du misstänker att ett tändstift är dåligt, men istället för att bara kontrollera det, kommer mekanikern att ta isär hela bilen och kontrollera alla delar en efter en. Genom att analysera tiotusen saker på en gång identifierar vi alla bitar som verkligen är viktiga.”
Därefter använder vi artificiell intelligensalgoritmer för att tolka labbresultaten.
En av de stora fördelarna med metoden, förutom att förenkla processen som krävs för att hitta allosteriska platser, är att det är en prisvärd och tillgänglig teknik för alla forskningslaboratorier i världen. "Det kräver bara tillgång till grundläggande molekylärbiologiska reagenser, tillgång till en DNA-sekvenserare och en dator. Med dessa tre komponenter kan vilket laboratorium som helst inom 2-3 månader, med en liten budget, utföra detta experiment på det protein av intresse som de vill ha”, försäkrar Júlia Domingo. Forskarnas förhoppning är att våra forskare ska använda tekniken för att snabbt och heltäckande kartlägga de allosteriska platserna för mänskliga proteiner en efter en. "Om vi har tillräckligt med data kanske vi en dag kan gå ett steg längre och förutsäga från proteinsekvens till funktion. Använd dessa data för att vägleda dem som bättre terapier för att förutsäga om en viss förändring i ett protein kommer att degenerera till en sjukdom”, avslutade forskaren.
