СЛЕДОВАТЬ
Новая инновационная методика, разработанная научной группой из Центра геномной регуляции (CRG) в Барселоне, обнаружила существование множества «пультов дистанционного управления», которые контролируют функции белков и которые можно использовать в качестве мишеней для получения более эффективных лекарств. и эффективен при различных патологиях, таких как деменция, рак и инфекционные инфекции.
Эти «пульты дистанционного управления» с научной точки зрения известны как аллостерические сайты. «Это пульты дистанционного управления, удаленные от места действия белка, но обладающие регулирующей или модулирующей способностью», — объяснила Джулия Доминго, первый соавтор исследования, которое опубликовано в эту среду в журнале «Natura». Азбука. И он добавляет сравнение: «Как будто с помощью этого пульта дистанционного управления можно включать и выключать лампочку или регулировать интенсивность света».
В данном случае его цель — блокировать или регулировать активность белков, которые сохраняют свою измененную функцию в условиях изоляции. Например, в случае рака функциональность белков, получивших мутацию, меняется, они делают это ненормальным образом, и клетка растет странным образом. Во многих случаях не существует лекарств, которые могли бы модулировать или блокировать эту аномальную активность, а если и существуют, то они неспецифичны и также высвобождаются из других белков, которые функционируют нормально.
Традиционно охотники за наркотиками разрабатывали методы лечения, нацеленные на активный участок белка, небольшой участок которого вызывает химические реакции, в которых связываются мишени. Недостаток этих препаратов, известных как ортостерические препараты, заключается в том, что активные центры многих белков очень похожи, и препараты связывают и ингибируют множество различных белков одновременно, даже тех, которые функционируют нормально и к которым не стоит прикасаться, что может вызывать побочные эффекты.
«Там он ввел концепцию аллостерии и ее потенциал для создания лекарств. Аллостерические сайты интересны тем, что они очень специфичны для каждого белка. Если эти аллостерические сайты найдут часть поверхности белка, куда может попасть лекарство, оно будет чрезвычайно специфично для этого белка. Мы можем стремиться к более эффективным лекарствам», — говорит исследователь.
«Мы не только обнаруживаем, что этих терапевтических мест много, но и есть свидетельства того, что ими можно манипулировать разными способами. Вместо того, чтобы просто включать и выключать их, мы можем модулировать их активность, как термостат. С инженерной точки зрения это похоже на то, как если бы мы нашли золото, потому что это дает нам много возможностей для разработки «умных лекарств», которые действуют на зло и упускают из виду пользу», — объясняет Андре Фор, постдокторант-исследователь CRG. и первый соавтор статьи.
Трехмерное изображение, показывающее человеческий белок PSD95-PDZ3 с разных точек зрения. Молекула, связывающаяся с активным центром, показана желтым цветом. Градиент от синего к красному указывает на возможные аллостерические сайты – Андре Фор / ChimeraX.
Для этого открытия команда использовала метод, который позволяет белку принять системную форму и глобально встретиться со всеми сайтами. Для этого они выбрали два очень распространенных белка в нашем протеоме человека. «50% поверхности белка обладает аллостерическим потенциалом. Наш метод позволяет создать атлас аллостерических сайтов, что сделает процесс поиска эффективных лекарств гораздо более эффективным», — говорит Джулия Доминго.
Авторы исследования разработали метод под названием PCA двойной глубины (ddPCA), который они описывают как «эксперимент грубой силы». «Мы намеренно разбиваем вещи тысячами различных способов, чтобы сформировать полную картину того, как что-то работает», — объясняет профессор-исследователь ICREA Бен Ленер, координатор программы CRG Systems Biology и автор исследования. «Это похоже на то, как будто вы подозреваете, что свеча зажигания не работает, но вместо того, чтобы проверить это, механик разбирает всю машину и проверяет все детали одну за другой. Анализируя десять тысяч вещей одновременно, мы выявляем все, что действительно важно».
Затем мы используем алгоритмы искусственного интеллекта для интерпретации результатов лабораторных исследований.
Одним из больших преимуществ этого метода, помимо упрощения процесса, необходимого для поиска аллостерических сайтов, является то, что это доступный метод для любой исследовательской лаборатории в мире. «Для этого требуется только доступ к основным реагентам молекулярной биологии, доступ к секвенатору ДНК и компьютеру. С этими тремя компонентами любая лаборатория за 2-3 месяца при небольшом бюджете может провести эксперимент с интересующим ее белком», — говорит Джулия Доминго. Исследователи надеются, что наши ученые будут использовать эту технику, чтобы быстро и всесторонне картировать аллостерические сайты человеческих белков один за другим. «Если у нас будет достаточно данных, возможно, однажды мы сможем пойти еще дальше и предсказать все, от последовательности белков до их функций. Используйте эти данные, чтобы использовать их в качестве лучших методов лечения, чтобы предсказать, приведет ли определенное изменение в белке к заболеванию», — заключил исследователь.
