PODĄŻAĆ
Nowa, innowacyjna technika opracowana przez zespół naukowy z Centrum Regulacji Genomicznej (CRG) w Barcelonie odkrył istnienie wielu „zdalnych kontroli”, które kontrolują funkcję białek i które mogą być wykorzystywane jako cele w celu uzyskania bardziej skutecznych leków i skuteczny w różnych patologiach, takich jak demencja, nowotwory i infekcje zakaźne.
Te „zdalne kontrole” są naukowo nazywane miejscami allosterycznymi. To piloty, które są oddalone od miejsca działania białka, ale mogą je regulować lub modulować”, Júlia Domingo, pierwsza współautorka badania, które ukazało się w środę w czasopiśmie „Nature”, wyjaśnił ABC. I dodaje porównanie: „To tak, jakby za pomocą tego pilota można było włączać i wyłączać żarówkę lub regulować intensywność światła”.
W tym przypadku, gdy zamierza blokować lub regulować aktywność białek, które zachowują zmienioną funkcję w zamknięciu. Na przykład w przypadku raka białka, które przeszły mutację, mają zmienioną funkcjonalność, robią to nienormalnie i komórka rośnie w niezwykły sposób. W wielu przypadkach nie ma leków, które mogłyby modulować lub blokować tę nieprawidłową aktywność lub, jeśli są, nie są one specyficzne i są również uwalniane z innych białek, które funkcjonują normalnie.
Tradycyjnie łowcy narkotyków opracowali terapie ukierunkowane na aktywne miejsce białka, którego mały obszar wywołuje reakcje chemiczne, w których wiążą się cele. Wadą tych leków, znanych jako leki ortosteryczne, jest to, że miejsca aktywne wielu białek są bardzo podobne, a leki wiążą i hamują wiele różnych białek w tym samym czasie, nawet te, które działają normalnie i nie są interesujące w dotyku, co może powodować skutki uboczne.
„Tam wszedł w koncepcję allosterii i potencjału, jaki ma ona do projektowania leków. Interesującą rzeczą w miejscach allosterycznych jest to, że są one bardzo specyficzne dla każdego białka. Jeśli te miejsca allosteryczne znajdą część powierzchni białka, na której lek może wylądować, będzie to bardzo specyficzne dla tego białka. Będziemy mogli dążyć do skuteczniejszych leków – zaznacza naukowiec.
„Nie tylko stwierdzamy, że tych miejsc terapeutycznych jest wiele, ale istnieją dowody na to, że można nimi manipulować na wiele różnych sposobów. Zamiast tylko je włączać i wyłączać, możemy modulować ich aktywność jak termostat. Z inżynierskiego punktu widzenia wygląda to tak, jakbyśmy osiągnęli złoto, ponieważ daje nam to duże pole do zaprojektowania „inteligentnych leków”, które przynoszą złe skutki i pomijają dobre”, wyjaśnia André Faure, badacz z tytułem doktora w CRG i pierwszy współautor artykułu.
trójwymiarowy obraz przedstawiający ludzkie białko PSD95-PDZ3 z różnych punktów widzenia. Cząsteczka jest pokazana jako wiążąca się z miejscem aktywnym na żółto. Gradient koloru od niebieskiego do czerwonego wskazuje na możliwe miejsca allosteryczne – André Faure/ChimeraX
Do tego odkrycia zespół wykorzystał metodę, która pozwala im na przyjęcie białka i formy systemowej oraz globalne spotkanie ze wszystkimi miejscami. W tym celu wybrali dwa bardzo liczne białka w naszym ludzkim proteomie. „50% powierzchni białka ma potencjał allosteryczny. Nasza metoda umożliwia wykonanie atlasu miejsc allosterycznych, co znacznie usprawniłoby proces poszukiwania skutecznych leków – zapewnia Júlia Domingo.
Autorzy badania opracowali technikę o nazwie podwójnej głębokości PCA (ddPCA), którą opisują jako „eksperyment brutalnej siły”. „Celowo łamiemy rzeczy na tysiące różnych sposobów, aby stworzyć pełny obraz tego, jak coś działa”, wyjaśnia profesor ICREA Research Ben Lehner, koordynator programu Biologii Systemów w CRG i autor badania. „To tak, jakbyś podejrzewał, że świeca zapłonowa jest zła, ale zamiast tylko to sprawdzić, mechanik rozbierze cały samochód i sprawdzi wszystkie części jedna po drugiej. Analizując dziesięć tysięcy rzeczy na raz, identyfikujemy wszystkie elementy, które są naprawdę ważne”.
Następnie wykorzystujemy algorytmy sztucznej inteligencji do interpretacji wyników laboratoryjnych.
Jedną z wielkich zalet tej metody, oprócz uproszczenia procesu niezbędnego do znalezienia miejsc allosterycznych, jest to, że jest to przystępna cenowo i dostępna technika dla każdego laboratorium badawczego na świecie. „Wymaga tylko dostępu do podstawowych odczynników biologii molekularnej, dostępu do sekwencera DNA i komputera. Dzięki tym trzem składnikom każde laboratorium w ciągu 2-3 miesięcy, przy niewielkim budżecie, może przeprowadzić ten eksperyment na wybranym białku”, zapewnia Júlia Domingo. Naukowcy mają nadzieję, że nasi naukowcy wykorzystają tę technikę do szybkiego i kompleksowego mapowania kolejno allosterycznych miejsc białek ludzkich. „Jeśli mamy wystarczającą ilość danych, może pewnego dnia będziemy mogli pójść o krok dalej i przewidzieć, na podstawie sekwencji białka, jak będzie funkcjonować. Wykorzystaj te dane, aby pokierować nimi jako lepszymi terapiami, aby przewidzieć, czy pewna zmiana w białku przerodzi się w chorobę” – podsumował badacz.
