IKUTI
Teknik inovatif baharu yang dibangunkan oleh pasukan saintifik di Pusat Kawal Selia Genomik (CRG) di Barcelona telah menemui kewujudan pelbagai 'kawalan jauh' yang mengawal fungsi protein dan yang boleh digunakan sebagai sasaran untuk mencapai ubat yang lebih berkesan. dan cekap dalam pelbagai patologi seperti demensia, kanser dan jangkitan berjangkit.
'Kawalan jauh' ini secara saintifik dikenali sebagai tapak alosterik. Ini adalah alat kawalan jauh yang jauh dari tapak tindakan protein, tetapi mempunyai kapasiti untuk mengawal selia atau memodulasinya", Júlia Domingo, pengarang bersama pertama kajian itu, yang diterbitkan Rabu ini dalam jurnal "Nature", dijelaskan kepada ABC. Dan dia menambah simile: "Seolah-olah dengan alat kawalan jauh itu anda boleh menghidupkan dan mematikan mentol atau mengawal keamatan cahaya."
Dalam kes ini di mana ia berhasrat untuk menyekat atau mengawal aktiviti protein yang mengekalkan fungsinya yang diubah dalam kurungan. Sebagai contoh, dalam kes kanser, protein yang telah mengalami mutasi mempunyai fungsinya diubah, mereka melakukannya secara tidak normal dan sel tumbuh dengan luar biasa. Dalam kebanyakan kes, tiada ubat yang boleh memodulasi atau menyekat aktiviti abnormal ini atau, jika ada, ia tidak khusus dan juga dikeluarkan daripada protein lain yang berfungsi secara normal.
Secara tradisinya, pemburu dadah telah mereka bentuk rawatan yang menyasarkan tapak aktif protein, yang kawasan kecilnya menghasilkan tindak balas kimia di mana sasaran mengikat. Kelemahan ubat-ubatan ini, yang dikenali sebagai ubat ortosterik, ialah tapak aktif banyak protein adalah sangat serupa dan ubat-ubatan telah mengikat dan menghalang banyak protein yang berbeza pada masa yang sama, malah yang berfungsi secara normal dan tidak menarik untuk disentuh, yang boleh menyebabkan kesan sampingan.
“Di sana dia memasuki konsep allosteria dan potensi yang dimilikinya untuk mereka bentuk dadah. Perkara yang menarik tentang tapak alosterik ialah ia sangat spesifik untuk setiap protein. Jika tapak alosterik ini menemui sebahagian daripada permukaan protein di mana ubat boleh mendarat, ia akan menjadi sangat khusus untuk protein tersebut. Kami akan dapat bercita-cita untuk mendapatkan ubat yang lebih berkesan”, kata penyelidik itu.
“Bukan sahaja kami mendapati tapak terapeutik ini banyak, tetapi terdapat bukti bahawa ia boleh dimanipulasi dalam pelbagai cara. Daripada hanya menghidupkan dan mematikannya, kita boleh memodulasi aktiviti mereka seperti termostat. Dari sudut pandangan kejuruteraan, ia seolah-olah kita telah mencapai emas, kerana ia memberi kita banyak ruang untuk mereka bentuk 'ubat pintar' yang pergi ke keburukan dan melangkau kebaikan", jelas André Faure, penyelidik pasca doktoral di CRG dan pengarang bersama pertama artikel itu.
imej tiga dimensi yang menunjukkan protein manusia PSD95-PDZ3 dari sudut pandangan yang berbeza. Satu molekul ditunjukkan terikat pada tapak aktif dalam warna kuning. Kecerunan warna biru ke merah menunjukkan kemungkinan tapak alosterik - André Faure/ChimeraX
Untuk penemuan ini, pasukan telah menggunakan kaedah yang membolehkan mereka mengambil protein dan bentuk sistemik dan pertemuan global dengan semua tapak. Untuk melakukan ini, mereka telah memilih dua protein yang sangat banyak dalam proteom manusia kita. “50% daripada permukaan protein mempunyai potensi alosterik. Kaedah kami memungkinkan untuk membuat atlas tapak alosterik, yang akan menjadikan proses mencari ubat yang berkesan lebih cekap”, meyakinkan Júlia Domingo.
Penulis kajian membangunkan teknik yang dipanggil PCA dua mendalam (ddPCA), yang mereka gambarkan sebagai "percubaan kekerasan." "Kami sengaja memecahkan perkara dalam beribu-ribu cara berbeza untuk membentuk gambaran lengkap tentang cara sesuatu berfungsi," jelas Profesor Penyelidik ICREA Ben Lehner, Penyelaras program Biologi Sistem di CRG dan pengarang kajian itu. “Seolah-olah anda mengesyaki palam pencucuh adalah buruk, tetapi daripada hanya memeriksa itu, mekanik akan mengasingkan keseluruhan kereta dan memeriksa semua bahagian satu demi satu. Dengan menganalisis sepuluh ribu perkara sekaligus, kami mengenal pasti semua bahagian yang benar-benar penting.”
Seterusnya, kami menggunakan algoritma kecerdasan buatan untuk mentafsir keputusan makmal.
Salah satu kelebihan besar kaedah itu, selain memudahkan proses yang diperlukan untuk mencari tapak alosterik, adalah teknik yang berpatutan dan boleh diakses untuk mana-mana makmal penyelidikan di dunia. “Ia hanya memerlukan akses kepada reagen biologi molekul asas, akses kepada penjujukan DNA dan komputer. Dengan tiga komponen ini, mana-mana makmal dalam 2-3 bulan, dengan bajet yang kecil, boleh menjalankan eksperimen ini ke atas protein yang diminati yang mereka inginkan”, meyakinkan Júlia Domingo. Harapan para penyelidik ialah para saintis kami akan menggunakan teknik tersebut untuk memetakan tapak alosterik protein manusia satu demi satu dengan pantas dan menyeluruh. "Jika kita mempunyai data yang mencukupi mungkin suatu hari nanti kita boleh pergi selangkah lebih jauh dan meramalkan dari urutan protein untuk berfungsi. Gunakan data ini untuk membimbing mereka sebagai terapi yang lebih baik untuk meramalkan sama ada perubahan tertentu dalam protein akan merosot menjadi penyakit”, kata penyelidik itu.
