המשך
טכניקה חדשנית חדשה שפותחה על ידי צוות מדעי במרכז לרגולציה גנומית (CRG) בברצלונה גילתה את קיומם של מספר רב של 'בקרות מרחוק' השולטות בתפקוד החלבונים ושיכולים לשמש כמטרות להשגת תרופות יעילות יותר. ויעיל בפתולוגיות שונות כמו דמנציה, סרטן וזיהומים זיהומיות.
'שלט רחוק' אלה ידועים מדעית בתור אתרים אלוסטריים. אלו הם שלטים רחוקים ממקום הפעולה של החלבון, אך בעלי יכולת לווסת או לווסת אותו", יוליה דומינגו, מחברת שותפה ראשונה של המחקר, שמתפרסם ביום רביעי הקרוב בכתב העת "Nature", הסביר ל-ABC. והוא מוסיף דימוי: "זה כאילו עם השלט הרחוק הזה אפשר להדליק ולכבות את הנורה או לווסת את עוצמת האור".
במקרה זה שבו הוא מתכוון לחסום או לווסת את הפעילות של חלבונים השומרים על תפקודם השונה במאסר. לדוגמה, במקרה של סרטן, החלבונים שרכשו מוטציה משתנה בתפקודם, הם עושים זאת בצורה לא תקינה והתא גדל בצורה יוצאת דופן. במקרים רבים, אין תרופות שיכולות לווסת או לחסום פעילות חריגה זו או, אם יש, הן אינן ספציפיות ומשתחררות גם מחלבונים אחרים שמתפקדים כרגיל.
באופן מסורתי, ציידי סמים תכננו טיפולים המכוונים לאתר הפעיל של חלבון, שהאזור הקטן שלו מייצר תגובות כימיות שבהן מטרות נקשרות. החיסרון של תרופות אלו, הידועות כתרופות אורתוסטריות, הוא שהאתרים הפעילים של חלבונים רבים דומים מאוד והתרופות קשרו ועיכבו חלבונים רבים ושונים בו זמנית, גם כאלה שמתפקדים כרגיל ואינם מעניינים למגע, אשר יכול לגרום לתופעות לוואי.
"שם הוא נכנס למושג האלוסטריה והפוטנציאל שיש לו לעצב תרופות. הדבר המעניין באתרים אלוסטריים הוא שהם סופר ספציפיים לכל חלבון. אם האתרים האלוסטריים הללו ימצאו חלק ממשטח החלבון שבו התרופה יכולה לנחות, הוא יהיה ספציפי ביותר עבור אותו חלבון. נוכל לשאוף לתרופות יעילות יותר", מציין החוקר.
"לא רק שאנחנו מוצאים שאתרים טיפוליים אלה נמצאים בשפע, אלא שיש ראיות שניתן לתמרן אותם בדרכים רבות ושונות. במקום רק להדליק ולכבות אותם, אנחנו יכולים לווסת את הפעילות שלהם כמו תרמוסטט. מנקודת מבט הנדסית, זה כאילו פגענו בזהב, כי זה נותן לנו הרבה מקום לעצב 'תרופות חכמות' שהולכות לרע ומדלגות על הטוב", מסביר אנדרה פאור, חוקר פוסט-דוקטורט ב-CRG ומחבר ראשון של המאמר.
תמונה תלת מימדית המציגה את החלבון האנושי PSD95-PDZ3 מנקודות מבט שונות. מולקולה מוצגת נקשרת לאתר הפעיל בצהוב. שיפוע צבע כחול לאדום מציין אתרים אלוסטריים אפשריים - André Faure/ChimeraX
לצורך הגילוי הזה, הצוות השתמש בשיטה המאפשרת להם לקחת חלבון וצורה מערכתית ומפגש גלובלי עם כל האתרים. לשם כך, הם בחרו שני חלבונים בשפע מאוד בפרוטאום האנושי שלנו. "ל-50% משטח החלבון יש פוטנציאל אלוסטרי. השיטה שלנו מאפשרת ליצור אטלס של אתרים אלוסטריים, מה שיהפוך את תהליך החיפוש אחר תרופות יעילות להרבה יותר יעיל", מבטיחה יוליה דומינגו.
מחברי המחקר פיתחו טכניקה הנקראת PCA בעומק כפול (ddPCA), שאותה הם מתארים כ"ניסוי כוח גס". "אנחנו שוברים דברים בכוונה באלפי דרכים שונות כדי ליצור תמונה מלאה של איך משהו עובד", מסביר פרופסור למחקר של ICREA בן להנר, מתאם התוכנית לביולוגיה של מערכות ב-CRG ומחבר המחקר. "זה כמו שאם אתה חושד שמצת לא תקין, אבל במקום רק לבדוק את זה, המכונאי יפרק את כל המכונית ויבדוק את כל החלקים אחד אחד. על ידי ניתוח עשרת אלפים דברים בבת אחת, אנו מזהים את כל החלקים החשובים באמת".
לאחר מכן, אנו משתמשים באלגוריתמים של בינה מלאכותית כדי לפרש את תוצאות המעבדה.
אחד היתרונות הגדולים של השיטה, בנוסף לפישוט התהליך הדרוש למציאת אתרים אלוסטריים, הוא היותה טכניקה משתלמת ונגישה לכל מעבדת מחקר בעולם. "זה רק דורש גישה לראגנטים לביולוגיה מולקולרית בסיסית, גישה לרצף DNA ומחשב. עם שלושת המרכיבים הללו, כל מעבדה תוך 2-3 חודשים, עם תקציב קטן, יכולה לבצע את הניסוי הזה על החלבון המעניין שהם רוצים", מבטיחה יוליה דומינגו. תקוותם של החוקרים היא שהמדענים שלנו ישתמשו בטכניקה כדי למפות במהירות ובאופן מקיף את האתרים האלוסטריים של חלבונים אנושיים בזה אחר זה. "אם יהיו לנו מספיק נתונים אולי יום אחד נוכל ללכת צעד אחד קדימה ולחזות מרצף חלבונים לתפקוד. השתמש בנתונים אלה כדי להנחות אותם כטיפולים טובים יותר כדי לחזות אם שינוי מסוים בחלבון עומד להתדרדר למחלה", סיכם החוקר.
