MENGIKUTI
Sebuah teknik inovatif baru yang dikembangkan oleh tim ilmiah di Pusat Regulasi Genomik (CRG) di Barcelona telah menemukan keberadaan banyak 'pengendali jarak jauh' yang mengontrol fungsi protein dan yang dapat digunakan sebagai target untuk mencapai obat yang lebih efektif. dan efisien dalam berbagai patologi seperti demensia, kanker dan infeksi menular.
'Remote control' ini secara ilmiah dikenal sebagai situs alosterik. Ini adalah kendali jarak jauh yang jauh dari tempat kerja protein, tetapi memiliki kapasitas untuk mengatur atau memodulasinya", Júlia Domingo, rekan penulis pertama studi tersebut, yang diterbitkan Rabu ini di jurnal "Nature", dijelaskan kepada ABC. Dan dia menambahkan perumpamaan: "Seolah-olah dengan remote control itu Anda bisa menyalakan dan mematikan bola lampu atau mengatur intensitas cahaya."
Dalam hal ini di mana ia bermaksud untuk memblokir atau mengatur aktivitas protein yang mempertahankan fungsinya yang berubah dalam kurungan. Misalnya, dalam kasus kanker, protein yang telah mengalami mutasi mengalami perubahan fungsinya, mereka melakukannya secara tidak normal dan sel tumbuh secara tidak biasa. Dalam banyak kasus, tidak ada obat yang dapat memodulasi atau memblokir aktivitas abnormal ini atau, jika ada, tidak spesifik dan juga dilepaskan dari protein lain yang berfungsi normal.
Secara tradisional, pemburu obat telah merancang perawatan yang menargetkan situs aktif protein, yang wilayah kecilnya menghasilkan reaksi kimia di mana target terikat. Kelemahan dari obat ini, yang dikenal sebagai obat ortosterik, adalah bahwa situs aktif dari banyak protein sangat mirip dan obat tersebut telah mengikat dan menghambat banyak protein yang berbeda pada saat yang sama, bahkan yang berfungsi normal dan tidak menarik untuk disentuh, yang dapat menimbulkan efek samping.
“Di sana dia memasukkan konsep allosteria dan potensi yang dimilikinya untuk merancang obat-obatan. Hal yang menarik tentang situs alosterik adalah bahwa mereka sangat spesifik untuk setiap protein. Jika situs alosterik ini menemukan bagian dari permukaan protein di mana obat dapat mendarat, itu akan menjadi sangat spesifik untuk protein itu. Kami akan dapat bercita-cita untuk obat-obatan yang lebih efektif”, tandas peneliti.
“Kami tidak hanya menemukan bahwa situs terapeutik ini berlimpah, tetapi ada bukti bahwa mereka dapat dimanipulasi dengan berbagai cara. Alih-alih hanya menyalakan dan mematikannya, kita dapat memodulasi aktivitasnya seperti termostat. Dari sudut pandang teknik, seolah-olah kita telah mencapai emas, karena memberi kita banyak ruang untuk merancang 'obat pintar' yang mengarah ke yang buruk dan mengabaikan yang baik", jelas André Faure, peneliti postdoctoral di CRG dan co - penulis artikel pertama.
gambar tiga dimensi yang menunjukkan protein manusia PSD95-PDZ3 dari sudut pandang yang berbeda. Sebuah molekul ditunjukkan mengikat ke situs aktif dengan warna kuning. Gradien warna biru ke merah menunjukkan kemungkinan situs alosterik – André Faure/ChimeraX
Untuk penemuan ini, tim telah menggunakan metode yang memungkinkan mereka untuk mengambil protein dan bentuk sistemik dan pertemuan global dengan semua situs. Untuk melakukan ini, mereka telah memilih dua protein yang sangat berlimpah dalam proteom manusia kita. “50% dari permukaan protein memiliki potensi alosterik. Metode kami memungkinkan untuk membuat atlas situs alosterik, yang akan membuat proses pencarian obat yang efektif menjadi jauh lebih efisien”, Júlia Domingo meyakinkan.
Penulis penelitian mengembangkan teknik yang disebut double-depth PCA (ddPCA), yang mereka gambarkan sebagai "eksperimen brute force." "Kami sengaja memecahkan berbagai hal dalam ribuan cara berbeda untuk membentuk gambaran lengkap tentang cara kerja sesuatu," jelas Profesor Riset ICREA Ben Lehner, Koordinator program Sistem Biologi di CRG dan penulis studi. “Seperti jika Anda mencurigai busi rusak, tetapi alih-alih hanya memeriksanya, mekanik akan membongkar seluruh mobil dan memeriksa semua bagian satu per satu. Dengan menganalisis sepuluh ribu hal sekaligus, kami mengidentifikasi semua bagian yang benar-benar penting.”
Selanjutnya, kami menggunakan algoritma kecerdasan buatan untuk menginterpretasikan hasil lab.
Salah satu keuntungan besar dari metode ini, selain menyederhanakan proses yang diperlukan untuk menemukan situs alosterik, adalah bahwa ini adalah teknik yang terjangkau dan dapat diakses untuk laboratorium penelitian mana pun di dunia. “Itu hanya membutuhkan akses ke reagen biologi molekuler dasar, akses ke pengurutan DNA dan komputer. Dengan tiga komponen ini, laboratorium mana pun dalam 2-3 bulan, dengan anggaran kecil, dapat melakukan eksperimen ini pada protein yang diinginkan”, Júlia Domingo meyakinkan. Harapan para peneliti adalah bahwa para ilmuwan kami akan menggunakan teknik ini untuk secara cepat dan komprehensif memetakan situs alosterik protein manusia satu per satu. “Jika kita memiliki cukup data, mungkin suatu hari kita bisa melangkah lebih jauh dan memprediksi dari urutan protein ke fungsi. Gunakan data ini untuk memandu mereka sebagai terapi yang lebih baik untuk memprediksi apakah perubahan tertentu dalam protein akan berubah menjadi penyakit”, simpul peneliti.
