FOLGJE
In nije ynnovative technyk ûntwikkele troch in wittenskiplik team by it Centre for Genomic Regulation (CRG) yn Barcelona hat it bestean ûntdutsen fan in mannichte fan 'ôfstânkontrôles' dy't de funksje fan aaiwiten kontrolearje en dy't kinne wurde brûkt as doelen om effektiver medisinen te berikken. en effisjint yn ferskate patologyen lykas demintens, kanker en ynfeksjeare ynfeksjes.
Dizze 'ôfstânskontrôles' binne wittenskiplik bekend as allosteryske siden. Dit binne ôfstânskontrôles dy't fier binne fan 'e side fan aksje fan it proteïne, mar hawwe de kapasiteit om it te regeljen of te modulearjen", Júlia Domingo, earste co-auteur fan 'e stúdzje, dy't dizze woansdei publisearre wurdt yn it tydskrift "Nature", útlein oan ABC. En hy foeget in fergelykjen ta: "It is as soe je mei dy ôfstânsbetsjinning de gloeilamp oan en útsette kinne of de yntensiteit fan it ljocht regelje."
Yn dit gefal wêr't it fan doel is om de aktiviteit fan aaiwiten te blokkearjen of te regeljen dy't har feroare funksje yn opsluting behâlde. Bygelyks, yn it gefal fan kanker binne de aaiwiten dy't in mutaasje krigen hawwe har funksjonaliteit feroare, se dogge dat abnormaal en groeit de sel ûngewoan. Yn in protte gefallen binne d'r gjin medisinen dy't dizze abnormale aktiviteit modulearje of blokkearje kinne, of, as d'r binne, binne se net spesifyk en wurde ek frijlitten fan oare aaiwiten dy't normaal funksjonearje.
Tradysjoneel hawwe drugsjagers behannelingen ûntworpen dy't rjochtsje op 'e aktive side fan in proteïne, waans lytse regio gemyske reaksjes produseart wêr't doelen bine. It neidiel fan dizze medisinen, bekend as orthosteryske medisinen, is dat de aktive siden fan in protte aaiwiten tige ferlykber binne en de medisinen in protte ferskillende aaiwiten tagelyk bûn en ynhibeare hawwe, sels dejingen dy't normaal funksjonearje en net ynteressant binne om te berikken, wat kin feroarsaakje kant effekten.
"Dêr kaam hy it konsept fan allosteria yn en it potensjeel dat it hat om medisinen te ûntwerpen. It nijsgjirrige ding oer allosteryske siden is dat se superspesifyk binne foar elk proteïne. As dizze allosteryske siden in diel fan it proteïne-oerflak fine wêr't it medisyn lânje kin, sil it ekstreem spesifyk wêze foar dat proteïne. Wy sille kinne stribjen nei effektiver medisinen”, wiist de ûndersiker.
"Net allinich fine wy dat dizze terapeutyske siden oerfloedich binne, mar d'r is bewiis dat se op in protte ferskillende manieren kinne wurde manipulearre. Ynstee fan se gewoan oan en út te setten, kinne wy har aktiviteit moduleare as in thermostaat. Ut in technysk eachpunt is it as hawwe wy goud slein, want it jout ús in protte romte om 'smart drugs' te ûntwerpen dy't nei it minne gean en it goede oerslaan", fertelt André Faure, postdoktoraal ûndersiker by it CRG en earste co-auteur fan it artikel.
trijediminsjonale ôfbylding dy't it minsklike proteïne PSD95-PDZ3 sjen lit út ferskate stânpunten. In molekule wurdt toand binend oan 'e aktive side yn giel. Blau oant read kleurgradient jout mooglik allosteryske siden oan - André Faure / ChimeraX
Foar dizze ûntdekking hat it team in metoade brûkt wêrmei se in proteïne en in systemyske foarm kinne nimme en in wrâldwide moeting mei alle siden. Om dit te dwaan hawwe se twa heul oerfloedige proteïnen keazen yn ús minsklike proteoom. "50% fan it proteïne-oerflak hat allosterysk potensjeel. Us metoade makket it mooglik om in atlas fan allosteryske siden te meitsjen, wat it proses fan sykjen nei effektive medisinen folle effisjinter soe meitsje, ”fersekeret Júlia Domingo.
De auteurs fan 'e stúdzje ûntwikkele in technyk neamd dûbeldjipte PCA (ddPCA), dy't se beskriuwe as in "brute krêft eksperimint." "Wy brekke dingen doelbewust op tûzenen ferskillende manieren om in folslein byld te foarmjen fan hoe't iets wurket," ferklearret ICREA Research Professor Ben Lehner, koördinator fan it programma Systems Biology by CRG en in skriuwer fan 'e stúdzje. “It is as as jo it fermoeden hawwe dat in bougie min is, mar ynstee fan dat gewoan te kontrolearjen, sil de monteur de hiele auto útinoar helje en alle dielen ien foar ien kontrolearje. Troch tsientûzen dingen tagelyk te analysearjen, identifisearje wy alle stikken dy't echt wichtich binne."
Folgjende brûke wy keunstmjittige yntelliginsje-algoritmen om de laboratoariumresultaten te ynterpretearjen.
Ien fan 'e grutte foardielen fan' e metoade, neist it ferienfâldigjen fan it proses dat nedich is om allosteryske siden te finen, is dat it in betelbere en tagonklike technyk is foar elk ûndersykslaboratoarium yn 'e wrâld. "It fereasket gewoan tagong ta basisreagenzjes foar molekulêre biology, tagong ta in DNA-sekwinsjeer en in kompjûter. Mei dizze trije komponinten kin elk laboratoarium yn 2-3 moannen, mei in lyts budzjet, dit eksperimint útfiere op it proteïne fan belang dat se wolle ", fersekert Júlia Domingo. De hope fan 'e ûndersikers is dat ús wittenskippers de technyk sille brûke om de allosteryske plakken fan minsklike aaiwiten ien foar ien fluch en wiidweidich yn kaart te bringen. "As wy genôch gegevens hawwe, kinne wy miskien ien dei in stap fierder gean en foarsizze fan proteïnesekwinsje nei funksje. Brûk dizze gegevens om se te begelieden as bettere terapyen om te foarsizzen as in bepaalde feroaring yn in proteïne sil degenerearje yn in sykte", konkludearre de ûndersiker.
