دنبال کردن
یک تکنیک نوآورانه جدید که توسط یک تیم علمی در مرکز تنظیم مقررات ژنومی (CRG) در بارسلونا توسعه یافته است، وجود تعداد زیادی "کنترل از راه دور" را کشف کرده است که عملکرد پروتئین ها را کنترل می کند و می تواند به عنوان هدف برای دستیابی به داروهای موثرتر استفاده شود. و در آسیب شناسی های مختلف مانند زوال عقل، سرطان و عفونت های عفونی موثر است.
این "کنترل های از راه دور" از نظر علمی به عنوان سایت های آلوستریک شناخته می شوند. جولیا دومینگو، نویسنده اول این مطالعه که این چهارشنبه در مجله "Nature" منتشر شده است، اینها کنترل از راه دور هستند که از محل عمل پروتئین فاصله دارند، اما ظرفیت تنظیم یا تعدیل آن را دارند. برای ABC توضیح داد. و تشبیهی اضافه می کند: «انگار با آن کنترل از راه دور می توان لامپ را روشن و خاموش کرد یا شدت نور را تنظیم کرد.
در این مورد که قصد دارد فعالیت پروتئین هایی را که عملکرد تغییر یافته خود را در سلول حفظ می کنند مسدود یا تنظیم کند. به عنوان مثال، در مورد سرطان، پروتئین هایی که جهش پیدا کرده اند، عملکرد آنها تغییر می کند، آنها این کار را به طور غیر طبیعی انجام می دهند و سلول به طور غیرعادی رشد می کند. در بسیاری از موارد، هیچ دارویی وجود ندارد که بتواند این فعالیت غیرطبیعی را تعدیل یا مسدود کند، یا در صورت وجود، اختصاصی نیستند و همچنین از پروتئین های دیگری که عملکرد طبیعی دارند آزاد می شوند.
به طور سنتی، شکارچیان مواد مخدر درمان هایی را طراحی کرده اند که محل فعال یک پروتئین را هدف قرار می دهد، که ناحیه کوچک آن واکنش های شیمیایی را در محل اتصال اهداف ایجاد می کند. اشکال این داروها که به داروهای ارتوستریک معروف هستند این است که محل‌های فعال بسیاری از پروتئین‌ها بسیار شبیه به هم هستند و داروها پروتئین‌های مختلفی را به طور همزمان متصل و مهار می‌کنند، حتی آنهایی که عملکرد طبیعی دارند و لمس کردن آنها جالب نیست. می تواند عوارض جانبی ایجاد کند.
او در آنجا به مفهوم آلوستریا و پتانسیلی که برای طراحی داروها دارد وارد شد. نکته جالب در مورد سایت های آلوستریک این است که آنها برای هر پروتئین فوق العاده خاص هستند. اگر این مکان‌های آلوستریک بخشی از سطح پروتئین را پیدا کنند که دارو می‌تواند در آن فرود بیاید، برای آن پروتئین بسیار خاص خواهد بود. این محقق خاطرنشان می‌کند که می‌توانیم آرزوی داروهای مؤثرتری داشته باشیم.
ما نه تنها متوجه می‌شویم که این مکان‌های درمانی فراوان هستند، بلکه شواهدی وجود دارد که نشان می‌دهد می‌توان آنها را به روش‌های مختلف دستکاری کرد. به جای اینکه فقط آنها را روشن و خاموش کنیم، می توانیم فعالیت آنها را مانند ترموستات تعدیل کنیم. آندره فاور، محقق فوق دکترا در CRG توضیح می دهد که از نقطه نظر مهندسی، گویی طلا را زده ایم، زیرا فضای زیادی برای طراحی «داروهای هوشمند» به ما می دهد که به سمت بد می روند و از موارد خوب عبور می کنند. و اولین همکار نویسنده مقاله.
تصویر سه بعدی پروتئین انسانی PSD95-PDZ3 را از دیدگاه های مختلف نشان می دهد. یک مولکول با رنگ زرد به محل فعال متصل می شود. گرادیان رنگ آبی تا قرمز، مکان های احتمالی آلوستریک را نشان می دهد - André Faure/ChimeraX
برای این کشف، تیم از روشی استفاده کرده است که به آنها امکان می دهد پروتئین و شکل سیستمیک و یک برخورد جهانی با همه سایت ها داشته باشند. برای انجام این کار، آنها دو پروتئین بسیار فراوان را در پروتئوم انسانی ما انتخاب کرده اند. 50 درصد سطح پروتئین دارای پتانسیل آلوستریک است. روش ما امکان ایجاد اطلسی از مکان‌های آلوستریک را فراهم می‌کند که روند جستجوی داروهای مؤثر را بسیار کارآمدتر می‌کند.» جولیا دومینگو اطمینان می‌دهد.
نویسندگان این مطالعه تکنیکی به نام PCA با عمق دوگانه (ddPCA) توسعه دادند که آن را به عنوان "آزمایش نیروی بی رحم" توصیف کردند. پروفسور بن لهنر، هماهنگ کننده برنامه زیست شناسی سیستمی در CRG و نویسنده این مطالعه، توضیح می دهد: «ما عمداً چیزها را به هزاران روش مختلف می شکنیم تا تصویری کامل از نحوه کار یک چیز ایجاد کنیم. "مثل این است که اگر به بد بودن شمع مشکوک باشید، اما مکانیک به جای اینکه فقط آن را بررسی کند، کل ماشین را از هم جدا می کند و همه قطعات را یکی یکی بررسی می کند. با تجزیه و تحلیل ده هزار چیز در یک زمان، ما تمام قطعاتی که واقعا مهم هستند را شناسایی می کنیم.
در مرحله بعد، از الگوریتم های هوش مصنوعی برای تفسیر نتایج آزمایشگاهی استفاده می کنیم.
یکی از مزایای بزرگ روش، علاوه بر ساده‌سازی فرآیند لازم برای یافتن مکان‌های آلوستریک، این است که یک روش مقرون‌به‌صرفه و در دسترس برای هر آزمایشگاه تحقیقاتی در جهان است. این فقط مستلزم دسترسی به معرف‌های زیست‌شناسی مولکولی پایه، دسترسی به توالی‌سنجی DNA و یک کامپیوتر است. با استفاده از این سه جزء، هر آزمایشگاهی در 2-3 ماه، با بودجه کمی، می تواند این آزمایش را روی پروتئین مورد نظر خود انجام دهد.» جولیا دومینگو اطمینان می دهد. امید محققان این است که دانشمندان ما از این تکنیک برای ترسیم سریع و جامع مکان های آلوستریک پروتئین های انسانی یک به یک استفاده کنند. اگر اطلاعات کافی داشته باشیم، شاید روزی بتوانیم یک قدم جلوتر برویم و از توالی پروتئین تا عملکرد را پیش‌بینی کنیم. از این داده‌ها برای هدایت آنها به عنوان درمان‌های بهتر برای پیش‌بینی اینکه آیا تغییر خاصی در پروتئین به بیماری تبدیل می‌شود، استفاده کنید.»
