JÄTKAKE
Barcelonas asuva genoomiregulatsiooni keskuse (CRG) teadusrühma poolt välja töötatud uus uuenduslik tehnika on avastanud paljude "kaugjuhtimisseadmete" olemasolu, mis kontrollivad valkude funktsiooni ja mida saab kasutada sihtmärkidena tõhusamate ravimite saamiseks. ja tõhus mitmesuguste patoloogiate puhul, nagu dementsus, vähk ja nakkusinfektsioonid.
Neid "kaugjuhtimispulte" nimetatakse teaduslikult allosteerilisteks saitideks. Need on kaugjuhtimispuldid, mis asuvad valgu toimekohast kaugel, kuid millel on võime seda reguleerida või moduleerida,“ ütles sel kolmapäeval ajakirjas Nature avaldatud uuringu esimene kaasautor Júlia Domingo. selgitas ABC-le. Ja lisab sarnasuse: "Selle puldiga saaks justkui lambipirni sisse ja välja lülitada või valguse intensiivsust reguleerida."
Sel juhul, kui see kavatseb blokeerida või reguleerida nende valkude aktiivsust, mis säilitavad oma muudetud funktsiooni vangistuses. Näiteks vähi puhul on mutatsiooni omandanud valkude funktsionaalsus muutunud, nad teevad seda ebanormaalselt ja rakk kasvab ebatavaliselt. Paljudel juhtudel puuduvad ravimid, mis suudaksid seda ebanormaalset aktiivsust moduleerida või blokeerida, või kui on, siis need ei ole spetsiifilised ja vabanevad ka teistest normaalselt funktsioneerivatest valkudest.
Traditsiooniliselt on ravimikütid välja töötanud ravi, mis on suunatud valgu aktiivsele saidile, mille väike piirkond tekitab keemilisi reaktsioone, kus sihtmärgid seonduvad. Nende ortosteeriliste ravimitena tuntud ravimite puuduseks on see, et paljude valkude aktiivsed kohad on väga sarnased ning ravimid on sidunud ja inhibeerinud samaaegselt paljusid erinevaid valke, isegi neid, mis toimivad normaalselt ja mida ei ole huvitav puudutada. võib põhjustada kõrvaltoimeid.
"Seal sisenes ta allosteeria kontseptsiooni ja selle potentsiaali ravimite väljatöötamiseks. Huvitav asi allosteeriliste saitide juures on see, et need on iga valgu jaoks ülispetsiifilised. Kui need allosteerilised kohad leiavad osa valgu pinnast, kuhu ravim võib maanduda, on see selle valgu suhtes äärmiselt spetsiifiline. Saame pürgida tõhusamate ravimite poole,” märgib teadlane.
"Me ei leia mitte ainult, et neid ravikohti on palju, vaid on tõendeid selle kohta, et neid saab mitmel erineval viisil manipuleerida. Selle asemel, et neid lihtsalt sisse ja välja lülitada, saame nende tegevust moduleerida nagu termostaadi. Inseneri vaatenurgast on see, nagu oleksime saavutanud kulla, sest see annab meile palju ruumi, et kujundada "tarku ravimeid", mis lähevad halvaks ja jätavad hea vahele," selgitab CRG järeldoktor André Faure. ja artikli esimene kaasautor.
kolmemõõtmeline pilt, mis näitab inimese valku PSD95-PDZ3 erinevatest vaatenurkadest. Molekuli seostub aktiivse saidiga kollaselt. Sinine kuni punane värvigradient näitab võimalikke allosteerilisi kohti – André Faure/ChimeraX
Selle avastuse jaoks on meeskond kasutanud meetodit, mis võimaldab neil võtta valku ja süsteemset vormi ning ülemaailmselt kohtuda kõigi saitidega. Selleks on nad valinud meie inimese proteoomi kaks väga rikkalikku valku. "50% valgu pinnast on allosteerilise potentsiaaliga. Meie meetod võimaldab koostada allosteeriliste saitide atlase, mis muudaks tõhusate ravimite otsimise protsessi palju tõhusamaks,“ kinnitab Júlia Domingo.
Uuringu autorid töötasid välja tehnika, mida nimetatakse topeltsügavuseks PCA-ks (ddPCA), mida nad kirjeldavad kui "toore jõu katset". "Me purustame asju sihilikult tuhandetel erinevatel viisidel, et moodustada täielik pilt sellest, kuidas miski töötab," selgitab ICREA uurimisprofessor Ben Lehner, CRG süsteemibioloogia programmi koordinaator ja uuringu autor. "See on nii, et kui kahtlustate, et süüteküünal on halb, aga selle asemel, et seda lihtsalt kontrollida, võtab mehaanik kogu auto lahti ja vaatab kõik osad ükshaaval üle. Analüüsides kümmet tuhat asja korraga, tuvastame kõik tükid, mis on tõeliselt olulised.
Järgmisena kasutame laboritulemuste tõlgendamiseks tehisintellekti algoritme.
Meetodi üks suuri eeliseid lisaks allosteeriliste kohtade leidmiseks vajaliku protsessi lihtsustamisele on see, et see on taskukohane ja ligipääsetav tehnika igale maailma uurimislaborile. "See nõuab lihtsalt juurdepääsu põhilistele molekulaarbioloogia reaktiividele, juurdepääsu DNA sekvenaatorile ja arvutile. Nende kolme komponendiga saab iga labor 2–3 kuu jooksul väikese eelarvega selle katse läbi viia soovitud huvipakkuva valguga,“ kinnitab Júlia Domingo. Teadlaste lootus on, et meie teadlased kasutavad seda tehnikat inimese valkude allosteeriliste saitide kiireks ja igakülgseks kaardistamiseks ükshaaval. "Kui meil on piisavalt andmeid, võib-olla saame ühel päeval astuda sammu edasi ja ennustada valgu järjestusest funktsiooni. Kasutage neid andmeid, et suunata neid paremate ravimeetoditena, et ennustada, kas teatud muutus valgus muutub haiguseks," järeldas teadlane.
