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巴塞罗那基因组调控中心 (CRG) 的一个科学团队开发的一项新的创新技术发现，存在大量控制蛋白质功能的“远程控制”，可用作实现更有效药物的目标在痴呆、癌症和传染性感染等各种疾病中有效。
这些“远程控制”在科学上被称为变构位点。 这些是远离蛋白质作用部位的遥控器，但具有调节或调节它的能力”，该研究的第一合著者 Júlia Domingo，该研究于本周三发表在“自然”杂志上，向ABC解释。 他还打了个比方：“就好像用那个遥控器，你可以打开和关闭灯泡或调节光的强度。”
在这种情况下，它打算阻断或调节蛋白质的活性，这些蛋白质在限制条件下保持其改变的功能。 例如，在癌症的情况下，获得突变的蛋白质的功能发生了改变，它们异常地改变了，细胞异常地生长。 在许多情况下，没有药物可以调节或阻断这种异常活动，或者，如果有，它们不是特异性的，并且也会从其他功能正常的蛋白质中释放出来。
传统上，药物猎手设计了针对蛋白质活性位点的治疗方法，其小区域会在靶标结合处产生化学反应。 这些被称为正构药物的药物的缺点是许多蛋白质的活性位点非常相似，并且药物同时结合并抑制了许多不同的蛋白质，即使是那些功能正常且触摸不感兴趣的蛋白质，会引起副作用。
“在那里，他进入了变构的概念及其设计药物的潜力。 变构位点的有趣之处在于它们对每种蛋白质都具有超级特异性。 如果这些变构位点找到药物可以着陆的蛋白质表面的一部分，它将对该蛋白质具有极强的特异性。 我们将能够渴望获得更有效的药物”，研究人员指出。
“我们不仅发现这些治疗部位很丰富，而且有证据表明它们可以通过许多不同的方式进行操作。 我们可以像恒温器一样调节它们的活动，而不是仅仅打开和关闭它们。 从工程的角度来看，这就像我们挖到了金子，因为它为我们提供了很大的空间来设计‘智能药物’，这些‘智能药物’会走向坏处而跳过善处”，CRG 博士后研究员 André Faure 解释道和文章的第一合著者。
从不同角度显示人类蛋白质 PSD95-PDZ3 的三维图像。 一个分子显示为与黄色的活性位点结合。 蓝色到红色渐变表示可能的变构位点——André Faure/ChimeraX
对于这一发现，该团队使用了一种方法，使他们能够采用蛋白质和系统形式并与所有站点进行全球接触。 为此，他们在我们的人类蛋白质组中选择了两种非常丰富的蛋白质。 “50% 的蛋白质表面具有变构潜力。 我们的方法使得制作变构位点图谱成为可能，这将使寻找有效药物的过程更加高效”，Júlia Domingo 保证。
该研究的作者开发了一种称为双深度 PCA (ddPCA) 的技术，他们将其描述为“蛮力实验”。 “我们故意以数千种不同的方式打破事物，以形成事物如何运作的完整画面，”CRG 系统生物学项目协调员、该研究的作者 ICREA 研究教授 Ben Lehner 解释道。 “这就像你怀疑火花塞坏了，但不是只检查它，机械师会把整辆车拆开，一个一个地检查所有零件。 通过一次分析一万件事，我们可以识别出所有真正重要的部分。”
接下来，我们使用人工智能算法来解释实验室结果。
除了简化寻找变构位点所需的过程之外，该方法的一大优点是它对于世界上任何研究实验室来说都是一种负担得起且易于使用的技术。 “它只需要使用基本的分子生物学试剂、使用 DNA 测序仪和计算机。 有了这三个组件，任何实验室在 2-3 个月内，只要预算很少，就可以对他们想要的感兴趣的蛋白质进行这项实验”，Júlia Domingo 保证。 研究人员的希望是，我们的科学家将使用该技术快速而全面地绘制出人类蛋白质的变构位点。 “如果我们有足够的数据，也许有一天我们可以更进一步，从蛋白质序列预测到功能。 使用这些数据来指导它们作为更好的疗法来预测蛋白质的某种变化是否会退化为疾病”，研究人员总结道。
