TAKİP ET
Barselona'daki Genomik Düzenleme Merkezi'ndeki (CRG) bilimsel bir ekip tarafından geliştirilen yeni ve yenilikçi bir teknik, proteinlerin işlevini kontrol eden ve daha etkili ilaçlar elde etmek için hedef olarak kullanılabilecek çok sayıda 'uzaktan kumanda'nın varlığını keşfetti. demans, kanser ve bulaşıcı enfeksiyonlar gibi çeşitli patolojilerde etkilidir.
Bu 'uzaktan kumandalar' bilimsel olarak allosterik bölgeler olarak bilinir. Bunlar, proteinin etki bölgesinden uzakta olan, ancak onu düzenleme veya modüle etme kapasitesine sahip uzaktan kumandalardır", Júlia Domingo, bu Çarşamba günü "Nature" dergisinde yayınlanan çalışmanın ilk yazarlarından Júlia Domingo, ABC'ye açıkladı. Ve bir benzetme ekliyor: "Sanki o uzaktan kumandayla ampulü açıp kapatabilir veya ışığın yoğunluğunu düzenleyebilirsiniz."
Hapishanede değiştirilmiş işlevlerini koruyan proteinlerin aktivitesini bloke etmeyi veya düzenlemeyi amaçladığı bu durumda. Örneğin kanser durumunda, mutasyona uğramış proteinlerin işlevleri değişir, bunu anormal bir şekilde yaparlar ve hücre olağandışı bir şekilde büyür. Çoğu durumda, bu anormal aktiviteyi modüle edebilen veya bloke edebilen veya varsa, spesifik değildir ve normal işlev gören diğer proteinlerden salınan ilaçlar yoktur.
Geleneksel olarak, uyuşturucu avcıları, küçük bölgeleri hedeflerin bağlandığı yerde kimyasal reaksiyonlar üreten bir proteinin aktif bölgesini hedef alan tedaviler tasarlamıştır. Ortosterik ilaçlar olarak bilinen bu ilaçların dezavantajı, birçok proteinin aktif bölgelerinin çok benzer olması ve ilaçların aynı anda birçok farklı proteini bağlayıp inhibe etmesidir. yan etkilere neden olabilir.
"Orada allosteria kavramına ve bunun ilaç tasarlama potansiyeline girdi. Allosterik bölgelerle ilgili ilginç olan şey, her bir protein için süper spesifik olmalarıdır. Bu allosterik bölgeler, ilacın inebileceği protein yüzeyinin bir kısmını bulursa, o protein için son derece spesifik olacaktır. Daha etkili ilaçlara talip olabileceğiz”, diyor araştırmacı.
"Sadece bu terapötik alanların bol olduğunu bulmakla kalmıyoruz, aynı zamanda birçok farklı şekilde manipüle edilebileceklerine dair kanıtlar var. Onları açıp kapatmak yerine, aktivitelerini bir termostat gibi değiştirebiliriz. Mühendislik açısından bakıldığında, sanki altını vurduk, çünkü bize kötüye giden ve iyiyi atlayan 'akıllı ilaçlar' tasarlamak için çok yer veriyor", diye açıklıyor CRG'de doktora sonrası araştırmacı André Faure ve makalenin ilk ortak yazarı.
insan proteini PSD95-PDZ3'ü farklı bakış açılarından gösteren üç boyutlu görüntü. Aktif bölgeye bağlanan bir molekül sarı renkte gösterilmiştir. Maviden kırmızıya renk gradyanı olası allosterik bölgeleri gösterir – André Faure/ChimeraX
Bu keşif için ekip, bir protein ve sistemik bir form almalarına ve tüm sitelerle küresel bir karşılaşmaya izin veren bir yöntem kullandı. Bunu yapmak için, insan proteomumuzda çok bol bulunan iki protein seçtiler. "Protein yüzeyinin %50'si allosterik potansiyele sahiptir. Yöntemimiz, etkili ilaçları arama sürecini çok daha verimli hale getirecek bir allosterik bölge atlası yapmayı mümkün kılıyor”, diye temin ediyor Júlia Domingo.
Çalışma yazarları, "kaba kuvvet deneyi" olarak tanımladıkları çift derinlikli PCA (ddPCA) adlı bir teknik geliştirdiler. CRG'deki Sistem Biyolojisi programının Koordinatörü ve çalışmanın yazarı olan ICREA Araştırma Profesörü Ben Lehner, "Bir şeyin nasıl çalıştığına dair eksiksiz bir resim oluşturmak için bilerek şeyleri binlerce farklı yolla kırıyoruz" diye açıklıyor. "Bir bujinin kötü olduğundan şüpheleniyorsanız, ancak bunu kontrol etmek yerine, tamirci tüm arabayı parçalara ayıracak ve tüm parçaları tek tek kontrol edecek. Aynı anda on bin şeyi analiz ederek, gerçekten önemli olan tüm parçaları tespit ediyoruz.”
Ardından, laboratuvar sonuçlarını yorumlamak için yapay zeka algoritmaları kullanıyoruz.
Yöntemin en büyük avantajlarından biri, allosterik bölgeleri bulmak için gerekli süreci basitleştirmenin yanı sıra, dünyadaki herhangi bir araştırma laboratuvarı için uygun fiyatlı ve erişilebilir bir teknik olmasıdır. "Sadece temel moleküler biyoloji reaktiflerine erişim, bir DNA sıralayıcıya ve bir bilgisayara erişim gerektiriyor. Bu üç bileşenle, herhangi bir laboratuvar 2-3 ayda küçük bir bütçeyle bu deneyi istedikleri ilgili protein üzerinde gerçekleştirebilir”, diye temin ediyor Júlia Domingo. Araştırmacıların umudu, bilim insanlarımızın insan proteinlerinin allosterik bölgelerini birer birer hızlı ve kapsamlı bir şekilde haritalamak için tekniği kullanacak olmasıdır. "Yeterli veriye sahipsek belki bir gün bir adım daha ileri gidebilir ve protein dizisinden işlevine kadar tahminde bulunabiliriz. Bu verileri, bir proteindeki belirli bir değişikliğin bir hastalığa dönüşeceğini tahmin etmek için daha iyi terapiler olarak onlara rehberlik etmek için kullanın”, diye sonlandırdı araştırmacı.
