¿Qué mutaciones genéticas son realmente importantes para el desarrollo del cáncer?

Cuando sale a la luz una nueva investigación relacionada con el cáncer suelen aflorar al menos dos preguntas: ¿Podremos curar el cáncer? ¿Qué supone este estudio para los pacientes diagnosticados con cáncer?

La respuesta no es sencilla. Sin embargo, miles de investigadores dedican a estudiar esta fermentación con el objetivo de poder, al menos, tener una respuesta. Por ello, el cáncer actualmente es el principal reto biosanitario al que nos enfrentamos tanto al personal sanitario como científico.

Conocer a fondo los tumores humanos

En los últimos años, uno de los principales avances de la comunidad científica ha tenido por lado la secuenciación del genoma de distintos tumores humanos. ¿Qué supone esto? Conocer las instrucciones genéticas que posee una célula tumoral para desarrollarse.

Recientes estudios de secuenciación de genomas han revelado que el cáncer está compuesto por miles de alteraciones genéticas (denominadas afectadas) en una gran cantidad de genes.

Sin embargo, para poder abordar cuestiones tan relevantes como, por ejemplo, el diseño de fármacos antitumorales, no basta con describir esas alteraciones. Hay que conocer qué cambios son realmente importantes para el desarrollo del cáncer y, al mismo tiempo, saber qué efectos causan. Este es uno de los informes actuales de la biomedicina.

En términos concretos, VAV1 es uno de los genes que se mutará en diferentes tipos de tumores. Principalmente, en un tumor con origen en células de la sangre que se conoce como linfoma periférico de células T.

Las células T (denominadas también linfocitos T) son células de nuestro sistema inmunitario que reconocen y destruyen otras células potencialmente “peligrosas” para nuestro organismo. Por ejemplo, células cancerosas o células infectadas por varios tipos de virus, como por ejemplo el que causa el Covid-19. Sin embargo, el problema surge cuando los propios linfocitos T sufren que los hacen proliferar de forma descontrolada y promover la formación de linfomas.

El peligro de las mutaciones en los linfocitos T

Un grupo de investigación del Centro de Investigación del Cáncer de Salamanca lleva años estudiando el papel de las proteínas VAV en cáncer. Se trata de una familia de proteínas que hoy sabemos que desempeñan funciones relevantes en la formación de muchos tipos de tumores, como el cáncer de piel o de pulmón.

Estas pruebas experimentales nos alertaron de la importancia que podrían tener las alteraciones descritas para el gen VAV1 en el desarrollo de los linfomas periféricos de células T.

Si la activación de VAV1 es adecuada, los linfocitos T funcionan normalmente. Este es el escenario ideal. Sin embargo, si esta activación es errónea, las células empiezan a crecer y dividirse de forma descontrolada. Así ocurre en el caso de los linfomas periféricos de células T.

Tal y como se describe en el trabajo publicado por este grupo de investigación en la revista científica EMBO Journal, la mayoría de las mutaciones encontradas en contradas en pacientes conllevan la activación descontrolada de la proteína VAV1 en las células cancerosas. De esta forma, sabemos que son relevantes para el desarrollo de los tumores.

Además, nuestros datos revelaron que no todas las mutaciones tienen el mismo efecto sobre VAV1. Por el contrario, hemos clasificado estos cambios en varios subtipos dependiendo del grado de impacto que tienen sobre la proteína. Esto nos podría indicar que cada uno de estos subtipos puede estar asociado a diferentes características patológicas y clínicas en los pacientes.

También hemos demostrado que las mutaciones más frecuentes de VAV1 actúan como “conductores” oncogénicos completamente autónomos. Es decir, su capacidad para inducir tumores sin necesidad de reparar con otras alteraciones genéticas. Esta observación subraya aún más el hecho de que la presencia de estos afectados en los tumores no es trivial. Son los principales responsables del origen de los mismos.

Los ratones pueden darnos la respuesta

Los linfomas periféricos de células T se caracterizan por su agresividad, pérdida de opciones terapéuticas y una elevada mortalidad que no ha mejorado significativamente en los últimos años. Estos tumores constituyen, por tanto, un importante retorno a nivel clínico.

Por ello, el uso de ratones actualmente como modelos preclínicos de investigación ha supuesto un gran salto de calidad en los avances en oncología. El trabajo mencionado anteriormente ha descifrado un modelo animal que permitió generar información en ratones a través de la expresión de mutantes de VAV1 en infocitos de T sanos.

Con el uso de técnicas genómicas y bioinformáticas, se ha observado que dicho modelo animal genera linfomas de células T que son muy similares a los que se encuentran en pacientes. Estos linfomas reproducen la gran mayoría de las características clínicas, patológicas y moleculares de los linfomas de los pacientes.

También permitió descubrir los puntos débiles o talones de Aquiles de estos linfomas. Estos podrian ser utilizados para encontrar diferentes formas de ataque y destruir estos tumores. Por ejemplo, esta estrategia terapéutica podría estar dirigida a inhibir las rutas de activación implicadas en la proliferación o interferir en el metabolismo de las células tumorales.

Finalmente, estos modelos animales supondrán también una vía excepcional, a partir de ahora, para demostrar la eficacia de fármacos de forma preclínica. Esto es especialmente relevante en este tipo de tumores, dada la dificultad que ha existido hasta ahora para clasificarlos, estudiarlos y tratarlos de forma eficaz.

Este es ahora el reto más importante al cual nos enfrentamos. Estas nuevas aportaciones abren un camino a seguir para el desarrollo de fármacos. Sin esta información, nadie puede abordar la implantación de un medicamento personalizado a nivel hospitalario de forma rutinaria.

No se trata de un camino sencillo y llevará más tiempo incluso del que deseamos, pero supone una hoja de ruta interesante para conseguir bloquear el desarrollo de este tipo de tumores, entre otros cánceres.

Javier Robles Valero. Investigador Senior en el Centro de Investigación del Cáncer – Profesor de Bioquímica, Universidad de Salamanca.

Este artículo fue publicado originalmente en The Conversation.