Descubren multitud de ‘mandos a distancia’ de las proteinas que podrian utilizarse para buscar farmacos mas eficaces

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Una nueva técnica innovadora desarrollada por un equipo científico del Centro de Regulación Genómica (CRG) de Barcelona ha descubierto la existencia de multitud de ‘mandos a distancia’ que controlan la función de las proteínas y que pueden utilizarse como dianas para conseguir fármacos más eficaces y eficientes en diversas patologías como demencia, cáncer e infecciones infecciosas.

Estos ‘mandos a distancia’ se conocen científicamente como sitios alostéricos. Se trata de controles remotos que están distantes al sitio de acción de la proteína, pero tienen capacidad reguladora o moduladora de la misma», explicó a ABC Júlia Domingo, primera coautora del estudio, que se publica este miércoles en la revista » Naturaleza». Y añade un símil: “Es como si con ese mando a distancia pudieras encender y apagar la bombilla o regular la intensidad de la luz”.

En este caso donde pretende bloquear o regular la actividad de las proteínas que mantienen su función alterada en el confinamiento. Por ejemplo, en el caso del cáncer, las proteínas que adquirieron mutación ven alterada su funcionalidad, lo hacen de forma anómala y la célula crece de forma rara. En muchos casos, no hay fármacos que puedan modular o bloquear esa actividad anómala o, si los hay, no son específicos y se desprenden también de otras proteínas que funcionan con normalidad.

Tradicionalmente, los cazadores de fármacos han diseñado tratamientos que van dirigidos al sitio activo de una proteína, cuya pequeña región produce reacciones químicas donde se unen las dianas. El inconveniente de estos fármacos, conocidos como fármacos ortostéricos, es que los sitios activos de muchas proteínas son muy similares y los fármacos se han unido e inhibidor muchas proteínas diferentes a la vez, incluso las que funcionan con normalidad y no interesa tocar, lo que puede provocar efectos secundarios.

“Ahí entró en el concepto de alosteria y el potencial que tiene para diseñar fármacos. Lo interesante de los sitios alostéricos es que son súper específicos para cada proteína. Si estos sitios alostéricos encuentran parte de la superficie de la proteína donde el fármaco puede llegar, será extremadamente específico para esa proteína. Podremos aspirar a medicamentos más efectivos”, señala la investigadora.

“No solo resultados que estos sitios terapéuticos son abundantes, sino que hay pruebas de que pueden manipularse de muchas formas diferentes. En lugar de solo activarlos y desactivarlos, podemos modular su actividad como si fuera un termostato. Desde el punto de vista de la ingeniería, es como si hubiéramos encontrado oro, porque nos da mucho espacio para diseñar ‘fármacos inteligentes’ que van a lo malo y omiten lo bueno», explica André Faure, investigador postdoctoral del CRG y primer co -autor del artículo.

imagen tridimensional que muestra la proteína humana PSD95-PDZ3 desde diferentes puntos de vista.  Se muestra una molécula uniéndose al sitio activo en amarillo.  El degradado de color azul a rojo indica posibles sitios alostéricosimagen tridimensional que muestra la proteína humana PSD95-PDZ3 desde diferentes puntos de vista. Se muestra una molécula uniéndose al sitio activo en amarillo. El degradado de color azul a rojo indica posibles sitios alostéricos – André Faure/ChimeraX

Para este descubrimiento, el equipo ha utilizado un método que le permite coger una proteína y una forma sistémica y un encuentro global con todos los sitios. Para ello, han escogido dos proteínas muy abundantes en nuestro proteoma humano. “El 50% de la superficie de la proteína tiene potencial alostérico. Nuestro método permite hacer el atlas de sitios alostéricos, lo que haría que el proceso de búsqueda de fármacos efectivos fuera mucho más eficiente”, asegura Júlia Domingo.

Los autores del estudio desarrollaron una técnica llamada PCA de doble profundidad (ddPCA), que describe como un “experimento por fuerza bruta”. «Rompemos las cosas adrede de miles de maneras distintas para formar una imagen completa de cómo funciona algo», explica el profesor de investigación ICREA Ben Lehner, coordinador del programa de Biología de Sistemas del CRG y autor del estudio. “Es como si sospecharas que una bujía no funciona, pero en lugar de comprobar solo eso, el mecánico desmontara todo el coche y revisara todas las piezas una por una. Al analizar diez mil cosas a la vez, identificamos todas las piezas que son realmente importantes”.

Después, utilizamos algoritmos de inteligencia artificial para interpretar los resultados de laboratorio.

Una de las grandes ventajas del método, además de que simplifica el proceso necesario para encontrar sitios alostéricos, es que se trata de una técnica asequible y accesible para cualquier laboratorio de investigación del mundo. “Solo requiere acceso a reactivos básicos de biología molecular, acceso a un secuenciador de ADN y una computadora. Con estos tres componentes cualquier laboratorio en 2-3 meses, con poco presupuesto, puede hacer este experimento en la proteina de interés que quiera”, asegura Júlia Domingo. La esperanza de los investigadores es que nuestros científicos utilicen la técnica para mapear de forma rápida y exhaustiva los sitios alostéricos de las proteínas humanas una a una. “Si tenemos suficientes datos quizás algún día podamos ir un paso más y predecir desde la secuencia de las proteínas a su función. Utilizar estos datos para orientarlos como mejores terapias para predecir si un determinado cambio en una proteína va a degenerar en una enfermedad”, concluyó el investigador.