SEGWI
Teknika innovattiva ġdida żviluppata minn tim xjentifiku fiċ-Ċentru għar-Regolamentazzjoni Ġenomika (CRG) f'Barċellona skopriet l-eżistenza ta' numru kbir ta' 'kontrolli mill-bogħod' li jikkontrollaw il-funzjoni tal-proteini u li jistgħu jintużaw bħala miri biex jinkisbu mediċini aktar effettivi. u effiċjenti f’diversi patoloġiji bħal dimenzja, kanċer u infezzjonijiet infettivi.
Dawn il-'kontrolli mill-bogħod' huma magħrufa xjentifikament bħala siti allosteriċi. Dawn huma kontrolli remoti li huma 'l bogħod mis-sit ta' azzjoni tal-proteina, iżda għandhom il-kapaċità li jirregolawha jew jimmodulawha”, Júlia Domingo, l-ewwel ko-awtur tal-istudju, li huwa ppubblikat dan l-Erbgħa fil-ġurnal “Natura”, spjegat lil ABC. U jżid tixbiha: “Qisu b’dak il-kontroll remot tista’ tixgħel u titfi l-bozza tad-dawl jew tirregola l-intensità tad-dawl”.
F'dan il-każ fejn biħsiebha timblokka jew tirregola l-attività ta 'proteini li jżommu l-funzjoni mibdula tagħhom fil-konfinament. Pereżempju, fil-każ tal-kanċer, il-proteini li kisbu mutazzjoni għandhom il-funzjonalità tagħhom mibdula, jagħmlu dan b'mod anormali u ċ-ċellula tikber b'mod mhux tas-soltu. F'ħafna każijiet, m'hemm l-ebda mediċini li jistgħu jimmodulaw jew jimblukkaw din l-attività anormali jew, jekk ikun hemm, mhumiex speċifiċi u huma wkoll rilaxxati minn proteini oħra li jaħdmu b'mod normali.
Tradizzjonalment, il-kaċċaturi tad-droga fasslu trattamenti li jimmiraw lejn is-sit attiv ta 'proteina, li r-reġjun żgħir tagħha jipproduċi reazzjonijiet kimiċi fejn il-miri jingħaqdu. L-iżvantaġġ ta 'dawn il-mediċini, magħrufa bħala mediċini ortosteriċi, huwa li s-siti attivi ta' ħafna proteini huma simili ħafna u l-mediċini rabtu u inibixxu ħafna proteini differenti fl-istess ħin, anke dawk li jiffunzjonaw b'mod normali u mhumiex interessanti li tmiss, li jista’ jikkawża effetti sekondarji.
“Hemm daħal fil-kunċett tal-allosteria u l-potenzjal li għandha biex tiddisinja d-droga. Il-ħaġa interessanti dwar is-siti allosteriċi hija li huma super speċifiċi għal kull proteina. Jekk dawn is-siti allosteriċi jsibu parti mill-wiċċ tal-proteina fejn il-mediċina tista 'tinżel, tkun estremament speċifika għal dik il-proteina. Inkunu nistgħu naspiraw għal mediċini aktar effettivi”, jirrimarka r-riċerkatur.
“Mhux biss insibu li dawn is-siti terapewtiċi huma abbundanti, iżda hemm evidenza li jistgħu jiġu manipulati b’ħafna modi differenti. Minflok nixgħelhom u jintfew biss, nistgħu nimmodulaw l-attività tagħhom bħal termostat. Mill-aspett tal-inġinerija, qisu laqtna d-deheb, għax jagħtina ħafna spazju biex niddisinjaw ‘drogi intelliġenti’ li jmorru għall-ħażin u jaqbżu t-tajjeb”, jispjega André Faure, riċerkatur postdottorat fis-CRG. u l-ewwel ko-awtur tal-artiklu.
immaġni tridimensjonali li turi l-proteina umana PSD95-PDZ3 minn perspettiva differenti. Molekula tidher li torbot mas-sit attiv bl-isfar. Il-gradjent tal-kulur blu għal aħmar jindika siti allosteriċi possibbli - André Faure/ChimeraX
Għal din l-iskoperta, it-tim uża metodu li jippermettilhom jieħdu proteina u forma sistemika u laqgħa globali mas-siti kollha. Biex jagħmlu dan, huma għażlu żewġ proteini abbundanti ħafna fil-proteome uman tagħna. “50% tal-wiċċ tal-proteina għandu potenzjal allosteriku. Il-metodu tagħna jagħmilha possibbli li nagħmlu atlas ta 'siti allosteriċi, li jagħmel il-proċess ta' tfittxija għal drogi effettivi ħafna aktar effiċjenti”, tassigura Júlia Domingo.
L-awturi tal-istudju żviluppaw teknika msejħa double-depth PCA (ddPCA), li jiddeskrivuha bħala "esperiment ta 'forza bruta." "Aħna nkissru l-affarijiet apposta f'eluf ta 'modi differenti biex niffurmaw stampa sħiħa ta' kif taħdem xi ħaġa," jispjega l-Professur tar-Riċerka ICREA Ben Lehner, Koordinatur tal-programm tal-Bijoloġija tas-Sistemi f'CRG u awtur tal-istudju. “Qisu jekk tissuspetta li spark plug hija ħażina, imma minflok ma jiċċekkja biss, il-mekkanik se jneħħi l-karozza kollha u jiċċekkja l-partijiet kollha waħda waħda. Billi nanalizzaw għaxart elef ħaġa f’daqqa, nidentifikaw il-biċċiet kollha li huma tassew importanti.”
Sussegwentement, nużaw algoritmi ta 'intelliġenza artifiċjali biex ninterpretaw ir-riżultati tal-laboratorju.
Wieħed mill-vantaġġi kbar tal-metodu, minbarra li jissimplifika l-proċess meħtieġ biex jinstabu siti allosteriċi, huwa li hija teknika affordabbli u aċċessibbli għal kwalunkwe laboratorju ta 'riċerka fid-dinja. "Jeħtieġ biss aċċess għal reaġenti bażiċi tal-bijoloġija molekulari, aċċess għal sekwencer tad-DNA u kompjuter. B’dawn it-tliet komponenti, kull laboratorju f’2-3 xhur, b’baġit żgħir, jista’ jwettaq dan l-esperiment fuq il-proteina ta’ interess li jridu”, tassigura Júlia Domingo. It-tama tar-riċerkaturi hija li x-xjenzati tagħna se jużaw it-teknika biex jimmappaw malajr u b'mod komprensiv is-siti allosteriċi tal-proteini umani wieħed wieħed. "Jekk ikollna biżżejjed dejta forsi xi darba nistgħu mmorru pass 'il quddiem u nbassru mis-sekwenza tal-proteini għall-funzjoni. Uża din id-dejta biex tiggwidahom bħala terapiji aħjar biex tbassar jekk ċerta bidla fi proteina hix se tiddiġenera f’marda”, temm jgħid ir-riċerkatur.
