TOLESNĖ
Nauja novatoriška technika, kurią sukūrė Barselonos Genominio reguliavimo centro (CRG) mokslininkų grupė, atrado daugybę „nuotolinio valdymo pultelių“, kurie kontroliuoja baltymų funkciją ir gali būti naudojami kaip taikiniai siekiant gauti veiksmingesnių vaistų. ir veiksmingas sergant įvairiomis patologijomis, tokiomis kaip demencija, vėžys ir infekcinės infekcijos.
Šie „nuotolinio valdymo pultai“ yra moksliškai žinomi kaip alosterinės vietos. Tai nuotolinio valdymo pultai, esantys toli nuo baltymo veikimo vietos, bet galintys jį reguliuoti arba moduliuoti“, – Júlia Domingo, pirmoji tyrimo bendraautorė, šį trečiadienį paskelbta žurnale „Nature“. paaiškino ABC. Ir prideda palyginimą: „Tarsi tuo nuotolinio valdymo pulteliu galėtum įjungti ir išjungti lemputę arba reguliuoti šviesos intensyvumą“.
Šiuo atveju, kai jis ketina blokuoti arba reguliuoti baltymų, kurie išlaiko pakitusią funkciją uždaroje būsenoje, aktyvumą. Pavyzdžiui, vėžio atveju baltymų, įgijusių mutaciją, funkcionalumas pakinta, jie tai daro neįprastai ir ląstelė auga neįprastai. Daugeliu atvejų nėra vaistų, galinčių moduliuoti ar blokuoti šią nenormalią veiklą, arba, jei yra, jie nėra specifiniai ir taip pat išsiskiria iš kitų normaliai funkcionuojančių baltymų.
Tradiciškai narkotikų medžiotojai sukūrė gydymo būdus, nukreiptus į aktyvią baltymo vietą, kurios mažas regionas sukelia chemines reakcijas, kuriose taikiniai jungiasi. Šių vaistų, vadinamų ortosteriniais vaistais, trūkumas yra tas, kad daugelio baltymų aktyvios vietos yra labai panašios, o vaistai tuo pačiu metu suriša ir slopina daug skirtingų baltymų, net ir tų, kurie veikia normaliai ir nėra įdomūs liesti. gali sukelti šalutinį poveikį.
„Ten jis pateko į alosterijos koncepciją ir jos potencialą kuriant vaistus. Įdomus dalykas, susijęs su alosterinėmis vietomis, yra tai, kad jos yra labai specifinės kiekvienam baltymui. Jei šios alosterinės vietos ras dalį baltymo paviršiaus, kur gali nusileisti vaistas, jis bus itin specifinis tam baltymui. Galėsime siekti efektyvesnių vaistų“, – atkreipia dėmesį mokslininkė.
„Mes ne tik pastebime, kad šių terapinių vietų yra daug, bet yra įrodymų, kad jomis galima manipuliuoti įvairiais būdais. Užuot juos tiesiog įjungę ir išjungę, galime moduliuoti jų veiklą kaip termostatą. Žvelgiant iš inžinerijos pusės, atrodo, kad pasiekėme auksą, nes tai suteikia mums daug erdvės kurti „protingus vaistus“, kurie eina į blogą ir praleidžia gerą“, – aiškina CRG doktorantas André Faure. ir pirmasis straipsnio bendraautoris.
trimatis vaizdas, rodantis žmogaus baltymą PSD95-PDZ3 skirtingais požiūriais. Molekulė, prisijungusi prie aktyvios vietos, rodoma geltonai. Nuo mėlynos iki raudonos spalvos gradientas nurodo galimas alosterines vietas – André Faure/ChimeraX
Šiam atradimui komanda naudojo metodą, leidžiantį jiems gauti baltymą ir sisteminę formą bei visuotinį susitikimą su visomis vietomis. Norėdami tai padaryti, jie pasirinko du labai gausius baltymus mūsų žmogaus proteome. „50% baltymų paviršiaus turi allosterinį potencialą. Mūsų metodas leidžia sudaryti alosterinių vietų atlasą, kuris veiksmingų vaistų paieškos procesą padidintų daug efektyviau“, – tikina Júlia Domingo.
Tyrimo autoriai sukūrė metodą, vadinamą dvigubo gylio PCA (ddPCA), kurį jie apibūdina kaip „žiaurios jėgos eksperimentą“. „Mes sąmoningai laužome dalykus tūkstančiais skirtingų būdų, kad susidarytume išsamų vaizdą, kaip kažkas veikia“, – aiškina ICREA tyrimų profesorius Benas Lehneris, CRG sistemų biologijos programos koordinatorius ir tyrimo autorius. „Tai panašu, jei įtariate, kad uždegimo žvakė yra bloga, tačiau užuot tik patikrinęs, mechanikas išardys visą automobilį ir patikrins visas dalis po vieną. Analizuodami dešimt tūkstančių dalykų vienu metu, nustatome visas iš tikrųjų svarbias dalis.
Toliau laboratorijos rezultatams interpretuoti naudojame dirbtinio intelekto algoritmus.
Vienas iš didžiausių metodo privalumų, be proceso, būtino alosterinėms vietoms surasti, supaprastinimo, yra tai, kad tai yra įperkama ir prieinama technika bet kuriai pasaulio tyrimų laboratorijai. „Tam tereikia prieigos prie pagrindinių molekulinės biologijos reagentų, prieigos prie DNR sekvenavimo įrenginio ir kompiuterio. Su šiais trimis komponentais bet kuri laboratorija per 2–3 mėnesius, turėdama nedidelį biudžetą, gali atlikti šį eksperimentą su norimu baltymu“, – tikina Júlia Domingo. Tyrėjai tikisi, kad mūsų mokslininkai naudos šią techniką, kad greitai ir visapusiškai atvaizduotų žmogaus baltymų alosterines vietas po vieną. „Jei turėsime pakankamai duomenų, galbūt vieną dieną galėsime žengti dar vieną žingsnį ir numatyti baltymų sekos veikimą. Naudokite šiuos duomenis, kad galėtumėte geriau gydyti, kad būtų galima numatyti, ar tam tikras baltymo pokytis peraugs į ligą“, – padarė išvadą mokslininkas.
