FOLLOW
Барселонадагы геномдук жөнгө салуу борборунун (CRG) илимий тобу тарабынан иштелип чыккан жаңы инновациялык ыкма белоктордун функциясын көзөмөлдөгөн жана натыйжалуураак дарыларды алуу үчүн максат катары колдонула турган көптөгөн "дистанттык башкаруунун" бар экенин аныктады. жана ар кандай патологиялар, мисалы, деменция, рак жана жугуштуу инфекцияларда натыйжалуу.
Бул "алыстан башкаруу" илимий аллостерикалык сайттар деп аталат. Бул шаршемби күнү “Natura” журналында жарыяланган изилдөөнүн биринчи авторлоштору Жулия Доминго: “Бул белоктун таасир этүүчү жеринен алыс жайгашкан, бирок жөнгө салуучу же модуляциялоо жөндөмүнө ээ болгон алыстан башкаруучу аппараттар” деп түшүндүрдү. ABC. Анан дагы бир окшоштуруу кошумчалайт: «Ошол пульттун жардамы менен лампочканы күйгүзүп-өчүрүп же жарыктын интенсивдүүлүгүн жөнгө салса болот окшойт».
Бул камакта алардын өзгөргөн функциясын сактап белоктордун ишин бөгөт коюу же жөнгө салуу максатын көздөйт. Мисалы, рак оорусунда мутацияга кабылган протеиндер өз функцияларынын өзгөргөнүн көрүп, анормалдуу түрдө жасашат жана клетка кызыктай чоңоёт. Көп учурларда, бул анормалдуу активдүүлүктү модуляциялай турган же бөгөттөй турган эч кандай дарылар жок, же эгерде бар болсо, алар спецификалык эмес жана ошондой эле нормалдуу иштеген башка белоктордон бөлүнүп чыгат.
Адаттагыдай эле, баңгизат мергенчилери протеиндин активдүү жерине багытталган дарылоону иштеп чыгышкан, анын кичинекей аймагы химиялык реакцияларды пайда кылат, ал жерде буталар байланышат. Ортостерикалык дарылар деп аталган бул дарылардын кемчилиги, көптөгөн протеиндердин активдүү жерлери абдан окшош жана дарылар бир эле учурда көптөгөн ар кандай белокторду, атүгүл нормалдуу иштеген жана тийүүгө арзыбаган белокторду байлап, бөгөттөп койгондугунда. терс таасирлерин пайда кылат.
«Ал жерде ал аллостерия концепциясына жана анын дарыларды долбоорлоо потенциалына кирди. Аллостерикалык сайттар жөнүндө кызыктуу нерсе, алар ар бир белок үчүн өзгөчө болуп саналат. Бул аллостерикалык сайттар дары жете турган белоктун бетинин бир бөлүгүн тапса, ал протеин үчүн өтө өзгөчө болот. Биз дагы эффективдүү дарыларга умтула алабыз”, - дейт изилдөөчү.
«Биз бул терапевтикалык сайттардын көп экенин гана байкабастан, аларды ар кандай жолдор менен башкарууга болот деген далилдер бар. Аларды жөн эле күйгүзүп же өчүрүүнүн ордуна, термостат сыяктуу алардын активдүүлүгүн модуляциялай алабыз. Инженердик көз караштан алганда, биз алтынды чапкандай болдук, анткени ал бизге жамандыкты көздөп, жакшыны калтырган “акылдуу дарыларды” иштеп чыгууга көп орун берет”, - деп түшүндүрөт CRGдин докторантура изилдөөчүсү Андре Фор. жана макаланын биринчи автору.
Адамдын PSD95-PDZ3 протеинди ар кандай көз караштардан көрсөткөн үч өлчөмдүү сүрөт. Активдүү сайтка туташуучу молекула сары түстө көрсөтүлгөн. Көктөн кызылга чейинки градиент мүмкүн болгон аллостерикалык сайттарды көрсөтөт - Андре Фор/ChimeraX
Бул ачылыш үчүн, команда бир белок жана системалуу түрдө жана бардык сайттар менен глобалдык жолугуп алууга мүмкүндүк берген ыкманы колдонгон. Бул үчүн алар адам протеомубузда абдан көп болгон эки протеинди тандап алышкан. «Белоктун бетинин 50% аллостерикалык потенциалга ээ. Биздин метод аллостерикалык сайттардын атласын түзүүгө мүмкүндүк берет, бул эффективдүү дарыларды издөө процессин алда канча эффективдүү кылат”, - дейт Жулия Доминго.
Изилдөөнүн авторлору эки тереңдиктүү PCA (ddPCA) деп аталган ыкманы иштеп чыгышкан, аны алар "кара күч эксперименти" деп сыпатташкан. ICREA изилдөө профессору Бен Лехнер, CRG Systems Biology программасынын координатору жана изилдөөнүн автору: "Биз бир нерсенин кандайча иштээри жөнүндө толук сүрөт түзүү үчүн нерселерди миңдеген ар кандай жолдор менен атайылап талкалайбыз" деп түшүндүрөт. «Сиз учкун иштебей жатат деп шектенип жаткандайсыз, бирок механик муну текшерүүнүн ордуна, бүт машинаны бөлүп, бардык тетиктерин бир-бирден текшерет. Бир эле учурда он миң нерсени талдоо менен биз чындап маанилүү болгон бардык бөлүктөрдү аныктайбыз».
Андан кийин лабораториялык натыйжаларды чечмелөө үчүн жасалма интеллект алгоритмдерин колдонобуз.
Методдун чоң артыкчылыктарынын бири, аллостерикалык сайттарды табуу үчүн зарыл болгон процессти жөнөкөйлөтүүдөн тышкары, бул дүйнөдөгү бардык изилдөө лабораториялары үчүн жеткиликтүү жана жеткиликтүү техника болуп саналат. «Ал үчүн молекулярдык биологиянын негизги реагенттерине, ДНК секвенсерине жана компьютерге жетүү керек. Бул үч компоненттин жардамы менен 2-3 айдын ичинде кандайдыр бир лаборатория кичинекей бюджет менен бул экспериментти өзү каалаган кызыккан протеинге жасай алат”, - дейт Жулия Доминго. Изилдөөчүлөрдүн үмүтү биздин окумуштуулар бул техниканы колдонуп, адамдын белокторунун аллостерикалык жерлерин бир-бирден картага түшүрүшөт. «Эгерде бизде жетиштүү маалыматтар болсо, балким, бир күнү биз бир кадам алдыга жылып, протеиндердин ырааттуулугунан баштап, алардын функциясына чейин баарын алдын ала айта алабыз. Бул маалыматтарды протеиндин белгилүү бир өзгөрүүсү ооруга айланып кетишин алдын ала айтуу үчүн жакшыраак терапия катары колдонуңуз”, - деп жыйынтыктады изилдөөчү.
