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바르셀로나에 있는 CRG(Center for Genomic Regulation)의 과학 팀이 개발한 새로운 혁신적인 기술은 단백질의 기능을 제어하고 보다 효과적인 약물을 달성하기 위한 표적으로 사용할 수 있는 다수의 '원격 제어'의 존재를 발견했습니다. 치매, 암 및 감염성 감염과 같은 다양한 병리학에서 효과적입니다.
이러한 '리모컨'은 과학적으로 알로스테릭 사이트로 알려져 있습니다. 이것은 단백질의 작용 부위에서 멀리 떨어져 있지만 그것을 조절하거나 조절할 수 있는 능력을 가진 원격 제어 장치입니다. ABC에 설명했습니다. 그리고 그는 비유를 덧붙입니다. "리모컨으로 전구를 켜고 끄거나 빛의 강도를 조절할 수 있는 것과 같습니다."
감금된 상태에서 변경된 기능을 유지하는 단백질의 활성을 차단하거나 조절하려는 경우. 예를 들어, 암의 경우 돌연변이를 획득한 단백질은 기능이 변경되어 비정상적으로 변하고 세포가 비정상적으로 성장합니다. 많은 경우 이 비정상적인 활동을 조절하거나 차단할 수 있는 약물이 없거나, 존재하는 경우 특이적이지 않고 정상적으로 기능하는 다른 단백질에서도 방출됩니다.
전통적으로, 약물 사냥꾼은 단백질의 활성 부위를 표적으로 하는 치료법을 설계해 왔습니다. 단백질의 활성 부위는 표적이 결합하는 작은 영역에서 화학 반응을 생성합니다. 오르토스테릭 약물로 알려진 이러한 약물의 단점은 많은 단백질의 활성 부위가 매우 유사하고 약물이 동시에 많은 다른 단백질에 결합하고 억제한다는 것입니다. 부작용을 일으킬 수 있습니다.
“거기서 그는 알로스테리아의 개념과 그것이 약물을 디자인할 수 있는 잠재력에 입문했습니다. 알로스테릭 부위에 대한 흥미로운 점은 이들이 각 단백질에 대해 매우 특이적이라는 것입니다. 이러한 알로스테릭 부위가 약물이 착륙할 수 있는 단백질 표면의 일부를 찾으면 해당 단백질에 대해 극도로 특이적일 것입니다. 보다 효과적인 의약품을 갈망할 수 있을 것”이라고 연구원은 말했다.
“우리는 이러한 치료 부위가 풍부하다는 것을 발견했을 뿐만 아니라 다양한 방식으로 조작될 수 있다는 증거가 있습니다. 단순히 켜고 끄는 대신 온도 조절 장치처럼 활동을 조절할 수 있습니다. 공학적인 관점에서 볼 때 우리는 금을 발견한 것과 같습니다. 나쁜 것은 버리고 좋은 것은 건너뛰는 '스마트 약물'을 설계할 수 있는 많은 여지를 주기 때문입니다."라고 CRG의 박사후 연구원인 André Faure가 설명합니다. 그리고 기사의 첫 번째 공동 저자.
다양한 관점에서 인간 단백질 PSD95-PDZ3을 보여주는 XNUMX차원 이미지. 분자는 노란색으로 활성 부위에 결합하는 것으로 표시됩니다. 파란색에서 빨간색으로의 그라데이션은 가능한 알로스테릭 사이트를 나타냅니다. – André Faure/ChimeraX
이 발견을 위해 팀은 단백질과 전신 형태를 취하고 모든 사이트와 글로벌하게 만나는 방법을 사용했습니다. 이를 위해 그들은 인간 프로테옴에서 매우 풍부한 두 개의 단백질을 선택했습니다. “단백질 표면의 50%는 알로스테릭 가능성이 있습니다. 우리의 방법은 알로스테릭 부위의 지도를 만드는 것을 가능하게 하여 효과적인 약물을 찾는 과정을 훨씬 더 효율적으로 만들 것입니다.”라고 Júlia Domingo는 확신합니다.
연구 저자는 "무차별 대입 실험"으로 설명하는 이중 깊이 PCA(ddPCA)라는 기술을 개발했습니다. CRG의 시스템 생물학 프로그램 코디네이터이자 이 연구의 저자인 ICREA 연구 교수인 Ben Lehner는 "우리는 의도적으로 수천 가지 다른 방법으로 사물을 분해하여 작동 방식에 대한 완전한 그림을 형성합니다."라고 설명합니다. “점화 플러그가 불량하다고 의심되는 경우와 비슷하지만, 정비사가 그냥 확인하는 대신 전체 차를 분해하고 모든 부품을 하나씩 확인합니다. 만 가지를 한 번에 분석하여 정말 중요한 부분을 모두 식별합니다.”
다음으로 인공 지능 알고리즘을 사용하여 실험실 결과를 해석합니다.
이 방법의 가장 큰 장점 중 하나는 알로스테릭 부위를 찾는 데 필요한 과정을 단순화하는 것 외에도 전 세계 모든 연구 실험실에서 저렴하고 접근 가능한 기술이라는 것입니다. “기본 분자 생물학 시약에 대한 액세스, DNA 시퀀서 및 컴퓨터에 대한 액세스가 필요합니다. 이 세 가지 구성 요소를 사용하면 2-3개월 안에 모든 실험실에서 적은 예산으로 원하는 관심 단백질에 대해 이 실험을 수행할 수 있습니다.”라고 Júlia Domingo는 확신합니다. 연구원들의 희망은 우리 과학자들이 이 기술을 사용하여 인간 단백질의 알로스테릭 부위를 하나씩 신속하고 종합적으로 매핑하는 것입니다. "데이터가 충분하다면 언젠가는 한 단계 더 나아가 단백질 서열에서 기능까지 예측할 수 있을 것입니다. 이 데이터를 사용하여 단백질의 특정 변화가 질병으로 퇴행할 것인지 예측하는 더 나은 치료법으로 안내합니다.”라고 연구원은 결론지었습니다.
