ҚОЛДАҢЫЗ
Барселонадағы Геномдық реттеу орталығындағы (CRG) ғылыми топ әзірлеген жаңа инновациялық әдіс белоктардың қызметін басқаратын және тиімдірек дәрілерге қол жеткізу үшін мақсат ретінде пайдаланылуы мүмкін көптеген «қашықтан басқару құралдарының» бар екенін анықтады. және деменция, қатерлі ісік және жұқпалы инфекциялар сияқты әртүрлі патологияларда тиімді.
Бұл «қашықтан басқару құралдары» ғылыми түрде аллостериялық сайттар ретінде белгілі. Бұл протеиннің әрекет ету орнынан қашықтағы, бірақ оны реттеуге немесе модуляциялауға қабілетті қашықтан басқару құралдары», - Джулия Доминго, осы сәрсенбіде «Nature» журналында жарияланған зерттеудің бірінші бірлескен авторы. ABC-ке түсіндірді. Және ол теңеу қосады: «Сол пультпен шамды қосып-сөндіре алатындай немесе жарықтың қарқындылығын реттеуге болатын сияқты».
Бұл жағдайда, ол қамауда олардың өзгерген функциясын сақтайтын белоктардың белсенділігін блоктау немесе реттеу ниетінде. Мысалы, қатерлі ісік жағдайында мутацияға ұшыраған белоктар функционалдық өзгерістерге ұшырайды, олар әдеттен тыс әрекет етеді және жасуша әдеттен тыс өседі. Көптеген жағдайларда бұл қалыпты емес белсенділікті модуляциялайтын немесе блоктайтын дәрілер жоқ немесе бар болса, олар ерекше емес және қалыпты жұмыс істейтін басқа ақуыздардан да шығарылады.
Дәстүр бойынша, есірткі іздеушілер ақуыздың белсенді аймағына бағытталған емдеуді әзірледі, оның шағын аймағы нысаналар байланысатын жерде химиялық реакциялар тудырады. Ортостериялық препараттар деп аталатын бұл препараттардың кемшілігі көптеген белоктардың белсенді орындары өте ұқсас және препараттар бір уақытта көптеген әртүрлі ақуыздарды, тіпті қалыпты жұмыс істейтін және қолмен ұстауға қызықпайтындарды байланыстырады және тежейді. жанама әсерлерді тудыруы мүмкін.
«Ол жерде ол аллостерия тұжырымдамасына және оның дәрілік заттарды құрастыру мүмкіндігіне кірді. Аллостериялық тораптар туралы қызықты нәрсе, олар әрбір ақуыз үшін ерекше. Егер бұл аллостериялық тораптар препараттың түсуі мүмкін белок бетінің бір бөлігін тапса, ол осы ақуыз үшін өте ерекше болады. Біз тиімдірек дәрі-дәрмектерге ұмтыла аламыз», - дейді зерттеуші.
«Біз бұл терапевтік сайттардың көп екенін байқап қана қоймай, оларды әртүрлі тәсілдермен басқаруға болатындығы туралы дәлелдер бар. Оларды жай ғана қосу және өшірудің орнына, біз термостат сияқты олардың белсенділігін модуляциялай аламыз. Инженерлік тұрғыдан алғанда, біз алтынға қол жеткізген сияқтымыз, өйткені ол бізге жамандыққа баратын және жақсыны өткізіп жіберетін «ақылды препараттарды» жобалауға көп орын береді», - деп түсіндіреді CRG докторантурасының зерттеушісі Андре Фор. және мақаланың бірінші тең авторы.
адамның PSD95-PDZ3 протеинін әртүрлі көзқарастардан көрсететін үш өлшемді сурет. Молекуланың белсенді аймақпен байланысы сары түспен көрсетілген. Көк пен қызыл түс градиенті ықтимал аллостериялық жерлерді көрсетеді – Андре Фор/ChimeraX
Бұл жаңалық үшін команда ақуызды және жүйелік форманы алуға және барлық сайттармен жаһандық кездесуге мүмкіндік беретін әдісті қолданды. Бұл әрекетті орындау үшін олар біздің адам протеомында өте көп екі ақуызды таңдады. «Белок бетінің 50% аллостериялық потенциалға ие. Біздің әдіс тиімді препараттарды іздеу процесін әлдеқайда тиімді ететін аллостериялық тораптар атласын жасауға мүмкіндік береді», - деп сендірді Джулия Доминго.
Зерттеу авторлары қос тереңдіктегі PCA (ddPCA) деп аталатын әдісті әзірледі, олар оны «қатал күш эксперименті» деп сипаттайды. «Біз бір нәрсенің қалай жұмыс істейтіні туралы толық суретті қалыптастыру үшін заттарды мыңдаған түрлі әдістермен әдейі бұзамыз», - деп түсіндіреді ICREA зерттеу профессоры Бен Лехнер, CRG жүйелік биология бағдарламасының үйлестірушісі және зерттеу авторы. «Отқынды шамның нашар екеніне күмәндансаңыз, механик оны тексерудің орнына, бүкіл көлікті бөлшектеп, барлық бөлшектерін бір-бірден тексеретін сияқты. Бірден он мың нәрсені талдау арқылы біз шын мәнінде маңызды барлық бөліктерді анықтаймыз ».
Содан кейін зертханалық нәтижелерді түсіндіру үшін жасанды интеллект алгоритмдерін қолданамыз.
Әдістің үлкен артықшылықтарының бірі, аллостериялық учаскелерді табу үшін қажетті процесті жеңілдетумен қатар, ол әлемдегі кез келген зерттеу зертханасы үшін қолжетімді және қолжетімді әдіс болып табылады. «Бұл жай ғана молекулалық биологияның негізгі реагенттеріне, ДНҚ секвенсеріне және компьютерге қол жеткізуді талап етеді. Осы үш компоненттің көмегімен кез келген зертхана 2-3 ай ішінде шағын бюджетпен осы экспериментті өздері қалаған қызығушылық протеиніне жүргізе алады», - деп сендіреді Джулия Доминго. Зерттеушілердің үміті - біздің ғалымдар адам белоктарының аллостериялық орындарын бір-бірден картаға түсіру үшін техниканы қолданады. «Егер бізде жеткілікті деректер болса, бір күні біз бір қадам алға басып, ақуыз тізбегінен функцияға дейін болжай аламыз. Бұл деректерді ақуыздың белгілі бір өзгерісі ауруға айналатынын болжау үшін жақсы терапия ретінде бағыттау үшін пайдаланыңыз », - деп қорытындылады зерттеуші.
