Ո՞ր գենետիկ մուտացիաներն են իսկապես կարևոր քաղցկեղի զարգացման համար:

Երբ ի հայտ են գալիս քաղցկեղի հետ կապված նոր հետազոտությունները, սովորաբար առնվազն երկու հարց է առաջանում. Կարո՞ղ ենք մենք բուժել քաղցկեղը: Ի՞նչ է նշանակում այս ուսումնասիրությունը քաղցկեղով ախտորոշված ​​հիվանդների համար:

Պատասխանը բարդ է. Այնուամենայնիվ, հազարավոր հետազոտողներ նվիրված են ուսումնասիրելու այս խմորումը, որպեսզի գոնե պատասխան ունենան։ Այդ իսկ պատճառով քաղցկեղը ներկայումս կենսաառողջության հիմնական մարտահրավերն է, որին բախվում են և՛ առողջապահական, և՛ գիտական ​​անձնակազմը:

Հասկացեք մարդու ուռուցքները խորությամբ

Վերջին տարիներին գիտական ​​հանրության գլխավոր առաջընթացներից մեկը մարդկային տարբեր ուռուցքների գենոմի հաջորդականությունն է։ Ինչ է սա նշանակում? Իմացեք գենետիկ հրահանգները, որոնք պետք է զարգանան ուռուցքային բջիջները:

Գենոմի հաջորդականության վերջին ուսումնասիրությունները ցույց են տվել, որ քաղցկեղը բաղկացած է հազարավոր գենետիկական փոփոխություններից (կոչվում են ազդակիր) մեծ թվով գեներում:

Այնուամենայնիվ, այնպիսի խնդիրներին անդրադառնալու համար, ինչպիսին, օրինակ, հակաուռուցքային դեղամիջոցների նախագծումն է, բավարար չէ նկարագրել այդ փոփոխությունները: Մենք պետք է իմանանք, թե որ փոփոխություններն են իսկապես կարևոր քաղցկեղի զարգացման համար և, միևնույն ժամանակ, իմանանք, թե դրանք ինչ հետևանքներ են առաջացնում։ Սա կենսաբժշկության ընթացիկ զեկույցներից մեկն է։

Կոնկրետ առումով, VAV1-ը այն գեներից է, որը մուտացիայի է ենթարկվելու տարբեր տեսակի ուռուցքներում: Հիմնականում արյան բջիջների ծագման ուռուցքի դեպքում, որը հայտնի է որպես ծայրամասային T-բջիջների լիմֆոմա:

T բջիջները (նաև կոչվում են T լիմֆոցիտներ) մեր իմունային համակարգի բջիջներն են, որոնք ճանաչում և ոչնչացնում են այլ բջիջներ, որոնք պոտենցիալ «վտանգավոր» են մեր մարմնի համար: Օրինակ՝ քաղցկեղի բջիջները կամ բջիջները, որոնք վարակված են տարբեր տեսակի վիրուսներով, ինչպիսին է Covid-19-ը առաջացնողը։ Այնուամենայնիվ, խնդիրն առաջանում է այն ժամանակ, երբ տուժում են հենց T-լիմֆոցիտները՝ պատճառ դառնալով նրանց անվերահսկելի բազմացման և նպաստելով լիմֆոմաների առաջացմանը։

T-լիմֆոցիտների մուտացիաների վտանգը

Սալամանկայի քաղցկեղի հետազոտական ​​կենտրոնի հետազոտական ​​խումբը տարիներ շարունակ ուսումնասիրել է VAV սպիտակուցների դերը քաղցկեղի մեջ: Սա սպիտակուցների ընտանիք է, որը մենք այժմ գիտենք, որ համապատասխան դեր է խաղում բազմաթիվ տեսակի ուռուցքների ձևավորման մեջ, ինչպիսիք են մաշկի կամ թոքերի քաղցկեղը:

Այս փորձարարական թեստերը մեզ զգուշացրեցին այն կարևորության մասին, որ նկարագրված փոփոխությունները VAV1 գենի համար կարող են ունենալ ծայրամասային T-բջջային լիմֆոմաների զարգացման համար:

Եթե ​​VAV1 ակտիվացումը բավարար է, T բջիջները նորմալ են գործում: Սա իդեալական սցենար է։ Այնուամենայնիվ, եթե այս ակտիվացումը սխալ է, բջիջները սկսում են աճել և անվերահսկելիորեն բաժանվել: Այդպես է ծայրամասային T-բջիջների լիմֆոմաների դեպքում։

Ինչպես նկարագրված է այս հետազոտական ​​խմբի կողմից EMBO Journal գիտական ​​ամսագրում հրապարակված աշխատանքում, հիվանդների մոտ հայտնաբերված մուտացիաների մեծ մասը հանգեցնում է քաղցկեղի բջիջներում VAV1 սպիտակուցի անվերահսկելի ակտիվացմանը: Այս կերպ մենք գիտենք, որ դրանք արդիական են ուռուցքների զարգացման համար։

Ավելին, մեր տվյալները ցույց տվեցին, որ ոչ բոլոր մուտացիաներն ունեն նույն ազդեցությունը VAV1-ի վրա: Փոխարենը, մենք դասակարգել ենք այս փոփոխությունները տարբեր ենթատիպերի՝ կախված սպիտակուցի վրա դրանց ազդեցության աստիճանից: Սա կարող է ցույց տալ, որ այս ենթատեսակներից յուրաքանչյուրը կարող է կապված լինել հիվանդների տարբեր պաթոլոգիական և կլինիկական բնութագրերի հետ:

Մենք նաև ցույց ենք տվել, որ ամենահաճախակի VAV1 մուտացիաները գործում են որպես ամբողջովին ինքնավար օնկոգեն «վարորդներ»: Այսինքն՝ ուռուցք առաջացնելու նրա ունակությունը՝ առանց այլ գենետիկական փոփոխություններով վերականգնելու անհրաժեշտության։ Այս դիտարկումը հետագայում ընդգծում է այն փաստը, որ ուռուցքներում ախտահարվածների առկայությունը աննշան չէ: Նրանք հիմնականում պատասխանատու են իրենց ծագման համար։

Մկները կարող են մեզ պատասխան տալ

Ծայրամասային T-բջիջների լիմֆոմաները բնութագրվում են իրենց ագրեսիվությամբ, թերապևտիկ տարբերակների կորստով և բարձր մահացությամբ, որը էապես չի բարելավվել վերջին տարիներին: Այս ուռուցքները, հետևաբար, կարևոր վերադարձ են կազմում կլինիկական մակարդակում:

Այդ իսկ պատճառով, մկների ներկայիս օգտագործումը որպես նախակլինիկական հետազոտական ​​մոդելներ որակի մեծ թռիչք է ներկայացրել ուռուցքաբանության առաջընթացներում: Վերը նշված աշխատանքը վերծանել է կենդանական մոդելը, որը թույլ է տվել մկների մոտ տեղեկատվություն ստեղծել առողջ T լիմֆոցիտներում VAV1 մուտանտների արտահայտման միջոցով:

Գենոմատիկ և կենսաինֆորմատիկական տեխնիկայի կիրառմամբ նկատվել է, որ այս կենդանական մոդելը առաջացնում է T բջջային լիմֆոմաներ, որոնք շատ նման են հիվանդների մոտ հայտնաբերվածներին: Այս լիմֆոմաները վերարտադրում են հիվանդների լիմֆոմաների կլինիկական, պաթոլոգիական և մոլեկուլային բնութագրերի ճնշող մեծամասնությունը։

Այն նաև թույլ տվեց մեզ բացահայտել այս լիմֆոմաների թույլ կողմերը կամ աքիլեսյան կրունկները: Դրանք կարող են օգտագործվել այս ուռուցքները հարձակվելու և ոչնչացնելու տարբեր ուղիներ գտնելու համար: Օրինակ, այս թերապևտիկ ռազմավարությունը կարող է ուղղված լինել ակտիվացման ուղիների արգելակմանը, որոնք ներգրավված են տարածման մեջ կամ խանգարում են ուռուցքային բջիջների նյութափոխանակությանը:

Վերջապես, այս կենդանիների մոդելները նաև այսուհետ կներկայացնեն դեղամիջոցների արդյունավետությունը նախակլինիկական եղանակով ցուցադրելու բացառիկ միջոց: Սա հատկապես արդիական է այս տեսակի ուռուցքների դեպքում՝ հաշվի առնելով մինչ այժմ դրանք դասակարգելու, ուսումնասիրելու և արդյունավետ բուժելու դժվարությունը։

Սա հիմա ամենակարևոր մարտահրավերն է, որը մենք բախվում ենք: Այս նոր ներդրումները ճանապարհ են բացում դեղերի զարգացման համար: Առանց այս տեղեկատվության, ոչ ոք չի կարող կանոնավոր կերպով մոտենալ հիվանդանոցային մակարդակում անհատականացված բժշկության իրականացմանը:

Դա պարզ ճանապարհ չէ, և այն նույնիսկ ավելի շատ ժամանակ կխլի, քան մենք ցանկանում ենք, բայց այն ներկայացնում է հետաքրքիր ճանապարհային քարտեզ՝ արգելափակելու այս տեսակի ուռուցքների զարգացումը, ի թիվս այլ քաղցկեղի:

Խավիեր Ռոբլես Վալերո. Քաղցկեղի հետազոտական ​​կենտրոնի ավագ գիտաշխատող – Սալամանկայի համալսարանի կենսաքիմիայի պրոֆեսոր:

Այս հոդվածը սկզբնապես հրապարակվել է The Conversation-ում։