LEANTAINN
Tha dòigh ùr ùr-ghnàthach a chaidh a leasachadh le sgioba saidheansail aig an Ionad airson Riaghladh Genomic (CRG) ann am Barcelona air faighinn a-mach gu bheil grunn ‘smachd iomallach’ ann a bhios a’ cumail smachd air gnìomhachd pròtainean agus a ghabhas cleachdadh mar thargaidean gus drogaichean nas èifeachdaiche a choileanadh. agus èifeachdach ann an grunn pathologies leithid trom-inntinn, aillse agus galairean gabhaltach.
Canar làraichean allosteric gu saidheansail ris na 'smachdaidhean iomallach' sin. Is iad sin smachdan iomallach a tha fada bho làrach gnìomh a’ phròtain, ach aig a bheil comas a riaghladh no atharrachadh", Júlia Domingo, a’ chiad cho-ùghdar an sgrùdaidh, a thèid fhoillseachadh Diciadain seo tighinn anns an iris "Nature", mhìneachadh dha ABC. Agus tha e ag ràdh: “Tha e mar gum b’ urrainn dhut leis an smachd iomallach sin am bulb solais a thionndadh air agus dheth no dèinead an t-solais a riaghladh. ”
Anns a ’chùis seo far a bheil e an dùil gnìomhachd pròtainean a bhacadh no a riaghladh a chumas an gnìomh atharraichte aca ann an raon dìon. Mar eisimpleir, a thaobh aillse, tha gnìomhachd nam pròtanan a fhuair mùthadh air atharrachadh, bidh iad a’ dèanamh sin gu h-annasach agus bidh an cealla a’ fàs gu neo-àbhaisteach. Ann an iomadh cùis, chan eil drogaichean ann as urrainn an gnìomhachd neo-àbhaisteach seo atharrachadh no a bhacadh no, ma tha, chan eil iad sònraichte agus tha iad cuideachd air an leigeil ma sgaoil bho phròtainean eile a bhios ag obair gu h-àbhaisteach.
Gu traidiseanta, tha sealgairean dhrogaichean air leigheasan a dhealbhadh a tha ag amas air làrach gnìomhach pròtain, aig a bheil an sgìre bheag aca a’ toirt a-mach ath-bheachdan ceimigeach far a bheil targaidean ceangailte. Is e ana-cothrom nan drogaichean sin, ris an canar drogaichean orthosteric, gu bheil làraich gnìomhach mòran phròtainean glè choltach agus gu bheil na drogaichean air mòran phròtainean eadar-dhealaichte a cheangal agus a bhacadh aig an aon àm, eadhon an fheadhainn a bhios ag obair gu h-àbhaisteach agus nach eil inntinneach a bhith a’ suathadh, a tha. faodaidh fo-bhuaidhean adhbhrachadh.
“An sin chaidh e a-steach don bhun-bheachd de allosteria agus an comas a th’ ann drogaichean a dhealbhadh. Is e an rud inntinneach mu làraich allosteric gu bheil iad gu math sònraichte airson gach pròtain. Ma lorgas na làraich allosteric sin pàirt den uachdar pròtain far am faod an droga tighinn air tìr, bidh e gu math sònraichte airson a’ phròtain sin. Bidh e comasach dhuinn a bhith ag amas air cungaidhean-leigheis nas èifeachdaiche”, thuirt an neach-rannsachaidh.
“Chan e a-mhàin gu bheil sinn a’ faighinn a-mach gu bheil na làraich teirpeach sin pailt, ach tha fianais ann gun gabh an làimhseachadh ann an iomadh dòigh. An àite dìreach a bhith gan tionndadh air agus dheth, is urrainn dhuinn an gnìomhachd atharrachadh mar teirmostat. Bho thaobh innleadaireachd, tha e mar gum biodh sinn air òr a bhualadh, leis gu bheil e a’ toirt mòran rùm dhuinn airson ‘drogaichean snasail’ a dhealbhadh a thèid gu dona agus a dhol gu math", mhìnich André Faure, neach-rannsachaidh iar-dhotaireil aig an CRG. agus an toiseach co-ùghdar an artaigil.
ìomhaigh trì-thaobhach a 'sealltainn a' phròtain daonna PSD95-PDZ3 bho dhiofar sheallaidhean. Tha moileciuil air a shealltainn ceangailte ris an làrach gnìomhach ann am buidhe. Tha caisead dath gorm gu dearg a’ nochdadh làraich allosteric a dh’ fhaodadh a bhith ann - André Faure/ChimeraX
Airson an lorg seo, tha an sgioba air dòigh a chleachdadh a leigeas leotha pròtain agus cruth siostamach a ghabhail agus coinneachadh cruinneil ris na làraich gu lèir. Gus seo a dhèanamh, tha iad air dà phròtain a tha gu math pailt a thaghadh nar proteome daonna. “Tha comas allosteric aig 50% den uachdar pròtain. Tha an dòigh-obrach againn ga dhèanamh comasach atlas a dhèanamh de làraich allosteric, a dhèanadh a’ phròiseas a bhith a’ lorg dhrogaichean èifeachdach fada nas èifeachdaiche”, a’ dearbhadh Júlia Domingo.
Leasaich ùghdaran an sgrùdaidh innleachd ris an canar PCA doimhneachd dhùbailte (ddPCA), a tha iad a’ toirt cunntas air mar “deuchainn feachd brùideil.” “Bidh sinn a’ briseadh rudan a dh’aona ghnothach ann am mìltean de dhòighean eadar-dhealaichte gus dealbh iomlan a dhèanamh de mar a tha rudeigin ag obair, ”mhìnich an t-Àrd-ollamh Rannsachaidh ICREA Ben Lehner, Co-òrdanaiche prògram Bith-eòlas Siostaman aig CRG agus ùghdar an sgrùdaidh. “Tha e mar gum biodh amharas agad gu bheil pluga sradag dona, ach an àite sin a dhearbhadh, bheir an meacanaig an càr gu lèir às a chèile agus bheir e sùil air a h-uile pàirt aon ri aon. Le bhith a’ dèanamh anailis air deich mìle rud aig an aon àm, bidh sinn a’ comharrachadh a h-uile pìos a tha fìor chudromach.”
An ath rud, bidh sinn a’ cleachdadh algoirmean fiosrachaidh fuadain gus toraidhean an obair-lann a mhìneachadh.
Is e aon de na buannachdan mòra a tha aig an dòigh seo, a bharrachd air a bhith a’ sìmpleachadh a’ phròiseas a tha riatanach gus làraich allosteric a lorg, gu bheil e na dhòigh ruigsinneach agus ruigsinneach airson obair-lann rannsachaidh sam bith san t-saoghal. “Tha e dìreach a’ feumachdainn faighinn gu ath-bheachdan bith-eòlas moileciuil bunaiteach, ruigsinneachd gu sreath DNA agus coimpiutair. Leis na trì co-phàirtean sin, faodaidh obair-lann sam bith ann an 2-3 mìosan, le buidseat beag, an deuchainn seo a dhèanamh air a’ phròtain ùidh a tha iad ag iarraidh", a’ dearbhadh Júlia Domingo. Is e dòchas an luchd-rannsachaidh gun cleachd an luchd-saidheans againn an dòigh-obrach gus làraich allosteric pròtanan daonna a mhapadh gu sgiobalta agus gu coileanta. “Ma tha dàta gu leòr againn is dòcha aon latha is urrainn dhuinn a dhol ceum nas fhaide air adhart agus ro-innse bho shreath pròtain gu gnìomh. Cleachd an dàta seo gus an stiùireadh mar leigheasan nas fheàrr gus ro-innse a bheil atharrachadh sònraichte ann am pròtain a’ dol a dh’ fhàs mar ghalar”, cho-dhùin an neach-rannsachaidh.
