SEURAA
Barcelonassa sijaitsevan Center for Genomic Regulation (CRG) -tieteellisen ryhmän kehittämä uusi innovatiivinen tekniikka on havainnut, että on olemassa lukuisia "kaukosäätimiä", jotka ohjaavat proteiinien toimintaa ja joita voidaan käyttää kohteina tehokkaampien lääkkeiden aikaansaamiseksi. ja tehokas erilaisissa patologioissa, kuten dementiassa, syövässä ja tarttuvissa infektioissa.
Nämä "kaukosäätimet" tunnetaan tieteellisesti allosteerisinä paikkoina. Nämä ovat kaukosäätimiä, jotka ovat kaukana proteiinin vaikutuspaikasta, mutta joilla on kyky säädellä tai moduloida sitä", Júlia Domingo, tutkimuksen ensimmäinen toinen kirjoittaja, joka julkaistaan tänä keskiviikkona Nature-lehdessä. selitti ABC:lle. Ja hän lisää vertauksen: "Ikään kuin sillä kaukosäätimellä voisi sytyttää ja sammuttaa hehkulampun tai säätää valon voimakkuutta."
Tässä tapauksessa se aikoo estää tai säädellä sellaisten proteiinien toimintaa, jotka säilyttävät muuttuneen toimintansa suljetussa tilassa. Esimerkiksi syövän tapauksessa mutaation saaneiden proteiinien toiminnallisuus muuttuu, ne tekevät sen epänormaalisti ja solu kasvaa epätavallisesti. Monissa tapauksissa ei ole olemassa lääkkeitä, jotka voisivat moduloida tai estää tätä epänormaalia aktiivisuutta, tai jos on, ne eivät ole spesifisiä ja vapautuvat myös muista normaalisti toimivista proteiineista.
Perinteisesti huumemetsästäjät ovat suunnitelleet hoitoja, jotka kohdistuvat proteiinin aktiiviseen kohtaan, jonka pieni alue tuottaa kemiallisia reaktioita, joissa kohteet sitoutuvat. Näiden lääkkeiden eli ortosteeristen lääkkeiden haittapuoli on se, että monien proteiinien aktiiviset kohdat ovat hyvin samankaltaisia ja lääkkeet ovat sitoneet ja estäneet useita eri proteiineja samanaikaisesti, myös niitä, jotka toimivat normaalisti ja joita ei kiinnosta koskea. voi aiheuttaa sivuvaikutuksia.
"Siellä hän tuli käsitteeseen allosteria ja sen mahdollisuudet suunnitella lääkkeitä. Mielenkiintoinen asia allosteerisissa kohdissa on, että ne ovat superspesifisiä kullekin proteiinille. Jos nämä allosteeriset kohdat löytävät osan proteiinin pinnasta, jonne lääke voi laskeutua, se on erittäin spesifinen tälle proteiinille. Pystymme tavoittelemaan tehokkaampia lääkkeitä”, tutkija huomauttaa.
"Emme vain huomaa, että näitä terapeuttisia paikkoja on runsaasti, mutta on näyttöä siitä, että niitä voidaan manipuloida monin eri tavoin. Sen sijaan, että kytkeisimme ne päälle ja pois, voimme moduloida niiden toimintaa termostaatin tavoin. Insinöörityön näkökulmasta on kuin olisimme saavuttaneet kultaa, koska se antaa meille paljon tilaa suunnitella "älykkäitä lääkkeitä", jotka menevät huonoon ja ohittavat hyvän", selittää André Faure, CRG:n tutkijatohtori. ja artikkelin ensimmäinen kirjoittaja.
kolmiulotteinen kuva, jossa näkyy ihmisen proteiini PSD95-PDZ3 eri näkökulmista. Molekyyli näkyy sitoutuneena aktiiviseen kohtaan keltaisena. Värigradientti sinisestä punaiseen ilmaisee mahdollisia allosteerisia kohtia – André Faure/ChimeraX
Tätä löytöä varten ryhmä on käyttänyt menetelmää, jonka avulla he voivat ottaa proteiinin ja systeemisen muodon ja globaalin kohtaamisen kaikkien paikkojen kanssa. Tätä varten he ovat valinneet kaksi erittäin runsasta proteiinia ihmisen proteomissamme. "50 prosentilla proteiinin pinnasta on allosteerinen potentiaali. Menetelmämme mahdollistaa allosteeristen paikkojen kartaston, joka tehostaisi tehokkaiden lääkkeiden etsintäprosessia, Júlia Domingo vakuuttaa.
Tutkimuksen tekijät kehittivät tekniikan nimeltä kaksinkertainen syvyys PCA (ddPCA), jota he kuvailevat "raa'an voiman kokeeksi". "Rikkoomme asioita tarkoituksella tuhansilla eri tavoilla muodostaaksemme täydellisen kuvan siitä, miten jokin toimii", selittää ICREAn tutkimusprofessori Ben Lehner, CRG:n järjestelmäbiologian ohjelman koordinaattori ja tutkimuksen kirjoittaja. ”Se on kuin jos epäilet sytytystulpan olevan huono, mutta sen sijaan, että mekaanikko vain tarkastaisi, se purkaa koko auton osiin ja tarkastaa kaikki osat yksitellen. Analysoimalla kymmentä tuhatta asiaa kerralla tunnistamme kaikki osat, jotka ovat todella tärkeitä."
Seuraavaksi käytämme tekoälyalgoritmeja tulkitsemaan laboratoriotuloksia.
Yksi menetelmän suurista eduista allosteeristen kohtien löytämiseen tarvittavan prosessin yksinkertaistamisen lisäksi on se, että se on edullinen ja saatavilla oleva tekniikka mihin tahansa tutkimuslaboratorioon maailmassa. "Se vaatii vain pääsyn molekyylibiologian perusreagensseihin, pääsyn DNA-sekvensoijaan ja tietokoneeseen. Näillä kolmella komponentilla mikä tahansa laboratorio voi 2-3 kuukaudessa pienellä budjetilla suorittaa tämän kokeen haluamallaan kiinnostavalla proteiinilla”, Júlia Domingo vakuuttaa. Tutkijoiden toiveena on, että tutkijamme käyttävät tekniikkaa kartoittaakseen nopeasti ja kattavasti ihmisen proteiinien allosteeriset kohdat yksitellen. "Jos meillä on tarpeeksi tietoa, ehkä jonain päivänä voimme mennä askeleen pidemmälle ja ennustaa proteiinisekvenssistä toimintaa. Käytä näitä tietoja ohjataksesi niitä parempina hoitomuotoina ennustamaan, muuttuuko tietty muutos proteiinissa sairaudeksi”, tutkija totesi.
