jarraitu
Bartzelonako Erregulazio Genomikoko Zentroko (CRG) talde zientifiko batek garatu duen teknika berritzaile berri batek proteinen funtzioa kontrolatzen duten "urruneko kontrol" ugari daudela aurkitu du eta sendagai eraginkorragoak lortzeko helburu gisa erabil daitezkeenak. eta eraginkorra hainbat patologiatan, hala nola dementzia, minbizia eta infekzio infekziosoak.
"Urrutiko kontrol" hauek zientifikoki gune alosteriko gisa ezagutzen dira. Proteinaren ekintza gunetik urrun dauden urrutiko aginteak dira, baina hura erregulatzeko edo modulatzeko gaitasuna dutenak», asteazken honetan «Nature» aldizkarian argitaratutako ikerketaren lehen egile Júlia Domingo. azaldu dio ABCri. Eta antzeko bat gehitzen du: «Urrutiko aginte horrekin bonbilla piztu eta itzali edo argiaren intentsitatea erregulatuko balute bezala da».
Kasu honetan, konfinamenduan funtzio alteratua mantentzen duten proteinen jarduera blokeatu edo erregulatu nahi duen. Adibidez, minbiziaren kasuan, mutazio bat eskuratu duten proteinei funtzionaltasuna aldatu egiten zaie, modu anormalean egiten dute eta zelula ezohiko hazten da. Kasu askotan, ez dago jarduera anormal hori modulatu edo blokeatu dezakeen sendagairik edo, egonez gero, ez dira espezifikoak eta normal funtzionatzen duten beste proteina batzuetatik ere askatzen dira.
Tradizionalki, droga-ehiztariek proteina baten gune aktibora zuzendutako tratamenduak diseinatu dituzte, zeinaren eskualde txikiak erreakzio kimikoak sortzen baititu helburuak lotzen diren lekuetan. Botika ortosterikoak izenez ezagutzen diren sendagai hauen eragozpena da proteina askoren gune aktiboak oso antzekoak direla eta sendagaiek hainbat proteina lotu eta inhibitu dituztela aldi berean, baita normal funtzionatzen dutenak eta ukitzeko interesgarriak ez direnak ere. albo-ondorioak sor ditzake.
«Hor sartu zuen alosteria kontzeptuan eta drogak diseinatzeko duen potentziala. Gune alosterikoen gauza interesgarria da proteina bakoitzerako oso espezifikoak direla. Gune alosteriko hauek proteina-azaleko zati bat aurkitzen badute sendagaia lurreratzeko, oso espezifikoa izango da proteina horretarako. Sendagai eraginkorragoetara jotzeko gai izango gara”, adierazi du ikertzaileak.
«Gune terapeutiko hauek ugariak direla ez ezik, hainbat eratara manipula daitezkeela frogatzen dugu. Piztu eta itzali beharrean, haien jarduera modulatu dezakegu termostato baten moduan. Ingeniaritzaren ikuspuntutik, urrea jo izan bagenu bezala da, txarretik doazen eta onak saltatzen dituzten 'smart drugs' diseinatzeko tarte handia ematen digulako», azaldu du André Faure CRGko doktorego osteko ikertzaileak. eta artikuluaren lehenengo egilekidea.
PSD95-PDZ3 giza proteina ikuspuntu ezberdinetatik erakusten duen hiru dimentsioko irudia. Molekula bat gune aktiboarekin lotzen dela erakusten da horiz. Kolore urdinetik gorrirako gradienteak gune alosteriko posibleak adierazten ditu - André Faure/ChimeraX
Aurkikuntza honetarako, taldeak proteina bat eta forma sistemikoa eta gune guztiekin topaketa globala hartzeko aukera ematen dien metodo bat erabili du. Horretarako, gure giza proteoman oso ugariko bi proteina aukeratu dituzte. «Proteinaren gainazalen %50ek potentzial alosterikoa du. Gure metodoak gune alosterikoen atlas bat egitea ahalbidetzen du, eta horrek sendagai eraginkorrak bilatzeko prozesua askoz eraginkorragoa izango luke”, ziurtatu du Júlia Domingok.
Ikerketaren egileek sakonera bikoitzeko PCA (ddPCA) izeneko teknika garatu zuten, "indar gordinaren esperimentu" gisa deskribatzen dutena. "Milaka modu ezberdinetan apurtzen ditugu gauzak nahita, zerbaiten funtzionamenduaren irudi osoa osatzeko", azaldu du Ben Lehner ICREA Ikerketa irakasleak, CRGko Sistemen Biologia programako koordinatzaileak eta ikerketaren egileak. “Bujia bat gaizki dagoela susmatzen baduzu bezala, baina hori egiaztatu beharrean, mekanikariak auto osoa desmuntatu eta pieza guztiak banan-banan egiaztatuko ditu. Hamar mila gauza aldi berean aztertuz, benetan garrantzitsuak diren pieza guztiak identifikatzen ditugu».
Ondoren, adimen artifizialaren algoritmoak erabiltzen ditugu laborategiko emaitzak interpretatzeko.
Metodoaren abantaila handietako bat, aztarnategi alosterikoak aurkitzeko beharrezkoa den prozesua errazteaz gain, munduko edozein ikerketa-laborategirako teknika merkea eta eskuragarria dela da. «Oinarrizko biologia molekularreko erreaktiboetarako sarbidea, DNA-sekuentziadore bat eta ordenagailura sarbidea besterik ez du behar. Hiru osagai hauekin, edozein laborategik 2-3 hilabetetan, aurrekontu txikiarekin, egin dezake esperimentu hau nahi duten intereseko proteinarekin”, ziurtatu du Júlia Domingok. Ikertzaileen itxaropena da gure zientzialariek teknika erabiliko dutela giza proteinen gune alosterikoak banan-banan azkar eta modu integralean mapatzeko. "Nahiko datu baditugu agian egunen batean pauso bat haratago egin eta proteina-sekuentziatik funtziora arte iragar dezakegu. Erabili datu hauek terapia hobeak gisa orientatzeko, proteina baten aldaketa jakin bat gaixotasun bat endekatuko den aurreikusteko”, ondorioztatu du ikertzaileak.
