MAKAPALIK
Usa ka bag-ong innovative nga teknik nga gihimo sa usa ka siyentipikong team sa Center for Genomic Regulation (CRG) sa Barcelona nakadiskubre sa paglungtad sa daghang 'hilit nga mga kontrol' nga nagkontrol sa function sa mga protina ug nga magamit ingon mga target aron makab-ot ang labi ka epektibo nga mga tambal. ug episyente sa lain-laing mga pathologies sama sa dementia, kanser ug makatakod nga mga impeksyon.
Kining 'mga remote control' kay siyentipikanhong nailhan isip allosteric sites. Kini ang mga hilit nga kontrol nga layo sa site sa aksyon sa protina, apan adunay kapasidad sa pag-regulate o pag-modulate niini", si Júlia Domingo, unang co-author sa pagtuon, nga gipatik karong Miyerkules sa journal nga "Nature", gipasabot sa ABC. Ug midugang siya ug usa ka simile: "Kini ingon nga sa kana nga remote control mahimo nimong mapalong ug mapalong ang bombilya o makontrol ang kakusog sa suga."
Sa kini nga kaso diin gituyo niini nga babagan o i-regulate ang kalihokan sa mga protina nga nagpadayon sa ilang giusab nga function sa pagkabilanggo. Pananglitan, sa kaso sa kanser, ang mga protina nga nakaangkon og mutation giusab ang ilang pag-andar, abnormal ang ilang gibuhat ug dili kasagaran ang pagtubo sa selula. Sa daghang mga kaso, walay mga tambal nga maka-modulate o makababag niining abnormal nga kalihokan o, kung aduna man, kini dili espesipiko ug gipagawas usab gikan sa ubang mga protina nga normal nga naglihok.
Sa naandan, ang mga mangangayam sa droga nagdisenyo ug mga pagtambal nga nagpunting sa aktibong dapit sa usa ka protina, kansang gamay nga rehiyon nagpatunghag kemikal nga mga reaksiyon diin ang mga target nagbugkos. Ang disbentaha sa kini nga mga tambal, nga nailhan nga orthosteric nga mga tambal, mao nga ang aktibo nga mga site sa daghang mga protina parehas kaayo ug ang mga tambal naggapos ug nagpugong sa daghang lainlaing mga protina sa parehas nga oras, bisan ang mga naglihok nga normal ug dili makapaikag nga hikap, nga mahimong hinungdan sa mga epekto.
"Didto iyang gisulod ang konsepto sa allosteria ug ang potensyal niini sa pagdesinyo sa mga droga. Ang makapaikag nga butang bahin sa allosteric nga mga site mao nga kini labi ka espesipiko alang sa matag protina. Kung kini nga mga allosteric nga mga site makit-an ang bahin sa nawong sa protina diin ang tambal mahimo nga motugpa, kini labi ka espesipiko alang sa kana nga protina. Makahimo kami sa pagtinguha sa labi ka epektibo nga mga tambal ”, gipunting sa tigdukiduki.
"Dili lamang nga nahibal-an namon nga kini nga mga therapeutic nga mga site daghan, apan adunay ebidensya nga mahimo silang mamanipula sa daghang lainlaing mga paagi. Imbis nga i-on ug i-off lang sila, mahimo naton i-modulate ang ilang kalihokan sama sa usa ka thermostat. Gikan sa usa ka punto sa inhenyeriya, ingon og kita nakakuha og bulawan, tungod kay kini naghatag kanato og daghang lawak sa pagdesinyo sa 'maalam nga mga droga' nga moadto sa dili maayo ug molaktaw sa maayo", gipasabut ni André Faure, postdoctoral researcher sa CRG ug unang kauban nga tagsulat sa artikulo.
tulo-ka-dimensional nga hulagway nga nagpakita sa protina sa tawo PSD95-PDZ3 gikan sa lain-laing mga punto sa panglantaw. Ang usa ka molekula gipakita nga nagbugkos sa aktibo nga lugar nga dalag. Asul ngadto sa pula nga kolor nga gradient nagpakita sa posibleng allosteric nga mga dapit - André Faure/ChimeraX
Alang sa kini nga pagkadiskobre, ang team migamit ug usa ka pamaagi nga nagtugot kanila sa pagkuha sa usa ka protina ug usa ka systemic nga porma ug usa ka global nga engkwentro sa tanan nga mga site. Aron mahimo kini, nagpili sila og duha ka daghan kaayong protina sa atong tawhanong proteome. "50% sa nawong sa protina adunay potensyal nga allosteric. Ang among pamaagi nagpaposible sa paghimo ug atlas sa allosteric nga mga site, nga maghimo sa proseso sa pagpangita sa epektibo nga mga tambal nga labi ka episyente”, nagpasalig si Júlia Domingo.
Ang mga tigsulat sa pagtuon nakahimo og usa ka teknik nga gitawag og double-depth PCA (ddPCA), nga ilang gihulagway nga usa ka "brute force experiment." "Giguba namon ang mga butang sa katuyoan sa libu-libo nga lainlaing mga paagi aron maporma ang usa ka kompleto nga litrato kung giunsa ang usa ka butang molihok," gipasabut ni ICREA Research Professor Ben Lehner, Coordinator sa programa sa Systems Biology sa CRG ug tagsulat sa pagtuon. “Parang kung magduda ka nga dili maayo ang spark plug, pero imbes nga susihon na lang sa mekaniko, buwagon sa mekaniko ang tibuok sakyanan ug tagsa-tagsa nga susihon ang tanang piyesa. Pinaagi sa pag-analisar sa napulo ka libo nga mga butang sa usa ka higayon, nahibal-an namon ang tanan nga mga bahin nga hinungdanon kaayo. ”
Sunod, gigamit namon ang mga algorithm sa artipisyal nga paniktik aron mahubad ang mga resulta sa lab.
Usa sa dako nga bentaha sa pamaagi, dugang pa sa pagpayano sa proseso nga gikinahanglan sa pagpangita sa allosteric sites, mao nga kini mao ang usa ka barato ug accessible teknik alang sa bisan unsa nga research laboratoryo sa kalibutan. "Nagkinahanglan lang kini og access sa basic molecular biology reagents, access sa DNA sequencer ug computer. Uban niining tulo nga mga sangkap, bisan unsang laboratoryo sa 2-3 ka bulan, nga adunay gamay nga badyet, mahimo’g himuon kini nga eksperimento sa protina nga gusto nila ”, nagpasalig si Júlia Domingo. Gilauman sa mga tigdukiduki nga gamiton sa among mga siyentipiko ang teknik aron paspas ug komprehensibo nga mapa ang allosteric nga mga site sa mga protina sa tawo usa-usa. "Kung kita adunay igo nga datos tingali usa ka adlaw mahimo naton nga magpadayon sa usa ka lakang ug matagna gikan sa pagkasunod-sunod sa protina aron molihok. Gamita kini nga mga datos aron sa paggiya kanila ingon nga mas maayo nga mga terapiya aron matagna kung ang usa ka piho nga pagbag-o sa usa ka protina mahimong usa ka sakit, ”mitapos ang tigdukiduki.
