ПАСЛУГІ
Новая інавацыйная методыка, распрацаваная навуковай групай з Цэнтра геномнай рэгуляцыі (CRG) у Барселоне, выявіла існаванне мноства «пультаў дыстанцыйнага кіравання», якія кантралююць функцыянаванне бялкоў і якія можна выкарыстоўваць у якасці мішэняў для атрымання больш эфектыўных лекаў. і эфектыўны пры розных паталогіях, такіх як дэменцыя, рак і інфекцыйныя інфекцыі.
Гэтыя «аддаленыя» вядомыя ў навуцы як аластэрычныя месцы. Гэта пульты дыстанцыйнага кіравання, якія знаходзяцца на адлегласці ад месца дзеяння бялку, але здольныя яго рэгуляваць або мадуляваць», — Джулія Дамінга, першы сааўтар даследавання, якое апублікавана ў гэтую сераду ў часопісе «Nature». растлумачыў ABC. І дадае параўнанне: «Гэта як калі б з дапамогай гэтага пульта можна было ўключаць і выключаць лямпачку або рэгуляваць інтэнсіўнасць святла».
У гэтым выпадку ён мае намер блакаваць або рэгуляваць актыўнасць бялкоў, якія падтрымліваюць іх змененыя функцыі ў зняволенні. Напрыклад, у выпадку рака функцыянальнасць бялкоў, якія атрымалі мутацыю, змяняецца, яны робяць гэта ненармальна, і клетка расце дзіўным чынам. У многіх выпадках няма лекаў, якія маглі б мадуляваць або блакаваць гэтую ненармальную актыўнасць, або, калі яны ёсць, яны не з'яўляюцца спецыфічнымі і таксама вызваляюцца з іншых нармальна функцыянуючых бялкоў.
Традыцыйна паляўнічыя за наркотыкамі распрацоўвалі метады лячэння, накіраваныя на актыўны цэнтр бялку, невялікая вобласць якога выклікае хімічныя рэакцыі, дзе мішэні звязваюцца. Недахопам гэтых прэпаратаў, вядомых як артастэрычныя прэпараты, з'яўляецца тое, што актыўныя цэнтры многіх бялкоў вельмі падобныя, і прэпараты звязваюцца і інгібіруюць адначасова шмат розных бялкоў, нават тыя, якія нармальна функцыянуюць, да якіх вы не хочаце дакранацца, якія могуць выклікаць пабочныя эфекты.
«Там ён увёў канцэпцыю алластэрыі і яе патэнцыял для распрацоўкі лекаў. Цікавая рэч аб аластэрычных сайтах у тым, што яны вельмі спецыфічныя для кожнага бялку. Калі гэтыя аластэрычныя ўчасткі знаходзяць частку бялковай паверхні, куды можа дабрацца прэпарат, гэта будзе вельмі спецыфічна для гэтага бялку. Мы зможам імкнуцца да больш эфектыўных лекаў», - адзначае даследчык.
«Гэтых тэрапеўтычных сайтаў не толькі шмат, але ёсць доказы таго, што імі можна маніпуляваць рознымі спосабамі. Замест таго, каб проста ўключаць і выключаць іх, мы можам рэгуляваць іх дзейнасць, як тэрмастат. З інжынернага пункту гледжання, гэта як калі б мы здабылі золата, таму што гэта дае нам шмат магчымасцей для распрацоўкі «разумных лекаў», якія ідуць на карысць дрэнным і пакідаюць добрыя», — тлумачыць Андрэ Фор, дактарант CRG і першы сааўтар артыкула.
Трохмерны малюнак, які паказвае чалавечы бялок PSD95-PDZ3 з розных пунктаў гледжання. Жоўтым колерам паказана звязванне малекулы з актыўным цэнтрам. Градыент колеру ад сіняга да чырвонага паказвае на магчымыя алластэрычныя месцы - Андрэ Форе/ChimeraX
Для гэтага адкрыцця каманда выкарыстала метад, які дазваляе прыняць бялковую і сістэмную форму і глабальнае сутыкненне з усімі сайтамі. Для гэтага яны выбралі два вельмі багатыя бялкі ў пратэёме чалавека. «50% паверхні бялку мае алластэрычны патэнцыял. Наш метад дазваляе скласці атлас аластэрычных сайтаў, што зробіць працэс пошуку эфектыўных лекаў нашмат больш эфектыўным», — кажа Юлія Дамінга.
Аўтары даследавання распрацавалі методыку пад назвай PCA падвойнай глыбіні (ddPCA), якую яны апісваюць як "эксперымент грубай сілы". «Мы наўмысна разбіваем рэчы тысячамі розных спосабаў, каб скласці поўную карціну таго, як нешта працуе», — тлумачыць прафесар ICREA Бэн Ленер, каардынатар праграмы сістэмнай біялогіі CRG і аўтар даследавання. «Гэта падобна на тое, што вы падазраяце, што свечка запальвання дрэнная, але замест таго, каб проста праверыць гэта, механік разбярэ ўсю машыну і праверыць усе часткі адну за адной. Разглядаючы дзесяць тысяч рэчаў адначасова, мы вызначаем усе сапраўды важныя часткі».
Затым мы выкарыстоўваем алгарытмы штучнага інтэлекту для інтэрпрэтацыі вынікаў лабараторыі.
Адной з вялікіх пераваг метаду, у дадатак да таго, што ён спрашчае працэс, неабходны для пошуку алластэрычных сайтаў, з'яўляецца тое, што гэта даступны і даступны метад для любой даследчай лабараторыі ў свеце. «Гэта патрабуе толькі доступу да базавых малекулярна-біялагічных рэагентаў, доступу да секвенсера ДНК і камп'ютара. З дапамогай гэтых трох кампанентаў любая лабараторыя за 2-3 месяцы, з невялікім бюджэтам, можа правесці гэты эксперымент на бялку, які іх цікавіць», — кажа Джулія Дамінга. Даследчыкі спадзяюцца, што нашы навукоўцы будуць выкарыстоўваць гэтую тэхніку для хуткага і поўнага адлюстравання аластэрычных сайтаў чалавечых бялкоў адзін за адным. «Калі ў нас будзе дастаткова дадзеных, магчыма, аднойчы мы зможам пайсці яшчэ далей і прадбачыць усё: ад паслядоўнасці бялку да функцыянавання. Выкарыстоўвайце гэтыя дадзеныя, каб кіраваць імі ў якасці лепшай тэрапіі, каб прадбачыць, ці ператворыцца пэўная змена ў бялку ў хваробу», — сказаў на заканчэнне даследчык.
