İZLƏ
Barselonadakı Genomik Tənzimləmə Mərkəzində (CRG) bir elmi qrup tərəfindən hazırlanmış yeni innovativ texnika zülalların funksiyasını idarə edən və daha təsirli dərmanlara nail olmaq üçün hədəf kimi istifadə edilə bilən çoxlu sayda “uzaqdan idarəetmə”nin mövcudluğunu aşkar etdi. və demans, xərçəng və yoluxucu infeksiyalar kimi müxtəlif patologiyalarda effektivdir.
Bu "uzaqdan idarəetmə" elmi olaraq allosterik yerlər kimi tanınır. Bunlar zülalın təsir yerindən uzaq olan, lakin onu tənzimləmək və ya modulyasiya etmək qabiliyyətinə malik olan uzaqdan idarəedicilərdir”, Julia Domingo, bu çərşənbə günü “Nature” jurnalında dərc olunan tədqiqatın ilk həmmüəllifi. ABC-yə izah etdi. Və o, bənzətmə əlavə edir: “Elə bil o pultla lampanı yandırıb-söndürmək və ya işığın intensivliyini tənzimləmək olar”.
Bu, həbsdə onların dəyişdirilmiş funksiyasını qoruyan zülalların fəaliyyətini bloklamaq və ya tənzimləmək niyyətində olduğu halda. Məsələn, xərçəng vəziyyətində, mutasiya qazanmış zülalların funksionallığı dəyişir, bunu anormal şəkildə edirlər və hüceyrə qeyri-adi şəkildə böyüyür. Bir çox hallarda, bu anormal fəaliyyəti modullaşdıra və ya bloklaya bilən heç bir dərman yoxdur və ya əgər varsa, onlar spesifik deyildir və normal fəaliyyət göstərən digər zülallardan da ayrılır.
Ənənəvi olaraq, narkotik ovçuları kiçik bölgəsi hədəflərin bağlandığı yerdə kimyəvi reaksiyalar yaradan bir zülalın aktiv sahəsini hədəf alan müalicələr hazırladılar. Ortosterik dərmanlar kimi tanınan bu dərmanların çatışmazlığı ondan ibarətdir ki, bir çox zülalların aktiv yerləri çox oxşardır və dərmanlar eyni vaxtda bir çox müxtəlif zülalları, hətta normal fəaliyyət göstərən və toxunmaq maraqlı olmayanları da bağlamış və inhibə etmişdir. yan təsirlərə səbəb ola bilər.
“Orada o, allosteriya anlayışına və onun dərman hazırlamaq potensialına daxil oldu. Allosterik saytların maraqlı tərəfi onların hər bir zülal üçün super spesifik olmasıdır. Əgər bu allosterik sahələr zülal səthinin dərmanın enə biləcəyi bir hissəsini taparsa, bu, həmin protein üçün son dərəcə spesifik olacaqdır. Biz daha təsirli dərmanlara can atacağıq”, - deyə tədqiqatçı qeyd edir.
“Biz təkcə bu müalicəvi yerlərin bol olduğunu görmürük, həm də onların müxtəlif yollarla idarə oluna biləcəyinə dair sübutlar var. Onları sadəcə yandırıb-söndürmək əvəzinə, termostat kimi onların fəaliyyətini modullaşdıra bilərik. Mühəndislik nöqteyi-nəzərindən, sanki qızılı vurmuşuq, çünki bu, bizə pisə gedən və yaxşıları atlayan “ağıllı dərmanlar” dizayn etmək üçün çox yer verir”, - deyə CRG-nin doktoranturadan sonrakı tədqiqatçısı André Faure izah edir. və məqalənin birinci həmmüəllifi.
PSD95-PDZ3 insan zülalını müxtəlif nöqteyi-nəzərdən göstərən üçölçülü şəkil. Aktiv sahəyə bağlanan bir molekul sarı rəngdə göstərilmişdir. Mavidən qırmızıya rəng gradienti mümkün allosterik yerləri göstərir – André Faure/ChimeraX
Bu kəşf üçün komanda bir zülal və sistemli bir forma və bütün saytlarla qlobal bir qarşılaşma almağa imkan verən bir üsuldan istifadə etdi. Bunun üçün insan proteomumuzda çox bol olan iki zülal seçdilər. “Zülal səthinin 50%-i allosterik potensiala malikdir. Bizim metodumuz allosterik sahələr atlası yaratmağa imkan verir ki, bu da effektiv dərmanların axtarışı prosesini daha səmərəli edəcək”, Julia Domingo əmin edir.
Tədqiqat müəllifləri ikiqat dərinlikli PCA (ddPCA) adlı bir texnika inkişaf etdirdilər və bunu "kobud qüvvə təcrübəsi" kimi təsvir etdilər. CRG-də Sistem Biologiyası proqramının koordinatoru və tədqiqatın müəllifi ICREA-nın Tədqiqat Professoru Ben Lehner, "Biz nəyinsə necə işlədiyinə dair tam təsəvvür yaratmaq üçün şeyi qəsdən minlərlə müxtəlif üsullarla parçalayırıq" dedi. “Sanki siz qığılcım şamının pis olduğundan şübhələnirsinizsə, ancaq bunu yoxlamaq əvəzinə, mexanik bütün maşını sökəcək və bütün hissələri bir-bir yoxlayacaq. Bir anda on min şeyi təhlil edərək, biz həqiqətən vacib olan bütün hissələri müəyyən edirik."
Sonra laboratoriya nəticələrini şərh etmək üçün süni intellekt alqoritmlərindən istifadə edirik.
Metodun böyük üstünlüklərindən biri, allosterik yerləri tapmaq üçün lazım olan prosesi sadələşdirməklə yanaşı, dünyanın istənilən tədqiqat laboratoriyası üçün əlverişli və əlçatan bir texnika olmasıdır. “Bu, sadəcə olaraq, əsas molekulyar biologiya reagentlərinə, DNT sequencerinə və kompüterə giriş tələb edir. Bu üç komponentlə istənilən laboratoriya 2-3 ay ərzində kiçik büdcə ilə istədikləri maraq zülalı üzərində bu təcrübəni həyata keçirə bilər”, Julia Domingo əmin edir. Tədqiqatçıların ümidi ondan ibarətdir ki, alimlərimiz bu texnikadan istifadə edərək insan zülallarının allosterik yerlərinin bir-bir xəritəsini çəkəcəklər. “Əgər kifayət qədər məlumatımız olsa, bəlkə bir gün bir addım da irəli gedə və protein ardıcıllığından funksiyaya qədər proqnoz verə bilərik. Zülaldakı müəyyən dəyişikliyin xəstəliyə çevrilib-degenerasiya olunmayacağını proqnozlaşdırmaq üçün onları daha yaxşı müalicə kimi istiqamətləndirmək üçün bu məlumatlardan istifadə edin”, - deyə tədqiqatçı yekunlaşdırıb.
